一、项目主要研究内容的国内外技术现状和发展趋势，以及与项目有关的技术领域的国内、外专利申请和授权情况

　　1、国内外技术研究现状和发展趋势

　　丁丙诺啡基质型透皮控释贴片商品名Transtec，由德国Napp pharmaceu- tical公司研制开发，经皮给药一片药效可持续3天。于2002年在英国、比利时、西班牙、葡萄牙、奥地利、卢森堡和意大利获准上市，用于对非阿片类镇痛药无应答的中到重度癌痛和严重疼痛治疗。本品有每小时释放35、52.5和70微克的3种规格，每片含药量分别为：20mg、30mg、40mg。

　　丁丙诺啡（Buprenorphine）是20世纪60年代合成的阿片受体部分激动剂。它最初被当作强效镇痛剂进行开发和应用。先在欧洲一些国家和澳大利亚用于临床。80年代后开始在美国等地将丁丙诺啡用于海洛因成瘾的脱毒治疗，并取得满意的疗效，其后在阿片类脱毒治疗方面的研究十分活跃。药理学和临床研究表明，丁丙诺啡对阿片受体具有部分激动和部分拮抗作用，镇痛作用强，可缓解阿片类戒断症状；成瘾性低于强激动剂（如吗啡）和某些激动剂（如镇痛剂）；副作用小，与吗啡、美沙酮比较更为安全可靠，是一种较理想的镇痛、戒毒治疗药物。

　　国外文献报道单次贴片给药，血中丁丙诺啡浓度缓慢上升，在12-24小时后，药物超过止痛痛阈（100 pg/mL），然后药物疗效持续72个小时（三天）左右。停止给药，药物血中浓度缓慢下降，持续30小时。药代动力学研究揭示给药量与血中药物浓度关系为：连续应用至第3个贴片时，体内药物达到稳态浓度。

　　在临床研究中，1/3以上患有慢性疼痛的患者，接受丁丙诺啡透皮剂治疗，辅以最小量的解救药（丁丙诺啡舌下片服用量小于等于0.2 mg/天）至少获得了“满意的”止痛效果。对于那些因为恶性或非恶性起因的疼痛，本品减少了解救药的用量、缓解疼痛、增加了无痛睡眠时间。此外，本品也对那些以弱效阿片类或吗啡治疗无效的重度疼痛或剧痛有止痛效果。本品耐受性良好，不良反应轻至中度。

　　有文献报道在实验期间，与对照组比较，以丁丙诺啡透皮给药能减少丁丙诺啡舌下片给药量的70％；在重度和更重的疼痛患者服用本品后，50％以上的患者称止痛效果很好，或者完全达到止痛效果。在实验研究期间，丁丙诺啡透皮给药延长了因疼痛引起的觉醒时间，即延长了睡眠时间，提高了患者的生活质量。从阶段2 或3 转向丁丙诺啡透皮给药未见患者存在转换困难。不良反应事件即与典型的阿片类止痛药的相同，但发生率低，程度轻微。在后续的研究中，大量的受试者与观察医务人员都认为丁丙诺啡透皮给药患者易于接受。对于恶性和非恶性中至重度疼痛治疗中，丁丙诺啡透皮给药已经在双盲实验阶段得到证实，临床给药方案中延长给药时间所带来的好处是显而易见的。

　　另有一项研究，研究初始研究对象为157 例患者（86女，71男；平均年龄为：58.7岁,[SD]为11.8岁），尽管三种不同给药剂量之间并不存在统计学差异，但是丁丙诺啡透皮给药系统（35.0和52.5μg/h）的临床疗效显著高于安慰剂组（分别为36.6％和47.5％，而安慰剂组为16.2％；p分别为0.032和0.003），70.0μg/h给药组统计上来看也高于安慰剂组（33.3％）。以丁丙诺啡透皮给药使56.7％的患者不再需丁丙诺啡舌下给药，而安慰剂给药组仅仅使8％的患者不再需要丁丙诺啡舌下给药。服用丁丙诺啡透皮给药患者中45.3％报告称完全止痛，而安慰剂治疗组为32.4％。丁丙诺啡透皮给药系统止痛强度呈现剂量依赖性。在实验结束时，无痛扰乱的睡眠时间延长。结果可见：患有癌症或其他疾病长期、重度疼痛明显受益于以丁丙诺啡透皮系统给药治疗，减少疼痛强度，改善疼痛缓解情况，延长睡眠时间，减少疼痛发作时辅用其他口服止痛药的需要。给药丁丙诺啡透皮给药系统药物作用持续时间超过72小时，耐受性好。如果透皮给药与舌下制剂联合应用对治疗长期重度疼痛疗效更好。另有报道3例以丁丙诺啡透皮给药系统对治疗非恶性肌骨骼疾病引发的疼痛也有很好的疗效。

　　控释药物制剂是当前药物制剂研究的热点，也是医药开发的难点。控释药物可以有效的控制药物体内血药浓度，回避首过效应，对于易成瘾药物，肝脏中存在首过效应的药物具有无法比拟的优势，市场前景十分看好。

　　2、项目有关的技术领域的国内、外专利申请和授权情况

　　我国于20世纪80年代开始对丁丙诺啡的研究。1988年批准作为镇痛药用于临床。1992年部分单位开始试用于海洛因成瘾的脱毒治疗，取得比较满意的效果。以往丁丙诺啡开发的剂型为舌下含片和注射制剂，德国Gruenenthal GmbH公司于2002年开发了丁丙诺啡一种新的制剂，丁丙诺啡基质型透皮控释贴片，该制剂具有延长给药时间，规避血药浓度波动，减少不良反应作用，可以用于镇痛和脱毒治疗。

　　本品的剂型最初开发为德国公司所创，我公司在此基础上，经过优化，开发了一种稳定释放、持续给药的贴剂透皮系统，并减少了有机溶剂的应用，减少了药物对皮肤的刺激性。该技术在国内无专利保护。

　　二、新产品的主要研究内容、初步工艺路线和关键技术

　　1、主要研究内容    本品按照新药开发的要求，需要进行结构确证、工艺研究、质量研究、药理毒理和质量稳定性等各个方面的研究。结果发现本品在各个方面都能很好的符合国家药品评审中心的要求，现在正在进行临床前研究。

　　本药属于控释透皮贴剂，在制剂的过程中，能够很好的控制药物透皮释放速度成为本药的关键技术，因此反复研究制备处方组成尤为重要。

　　2、工艺路线    考虑成本核算，制备的难易程度等综合因素，我们采用简单易行的制备方法。以基质控释型贴片作为制备贴片的给药系统。

　　本方案是在美国专利基础上，进行优化设计，在保持贴片的皮肤黏附能力的基础上的同时，改善了药物的成型度；在保证透皮吸收效果的同时，尽量减少贴片的体积，降低了促渗剂的用量，减少药物与辅料对皮肤的不良反应。

　　三、新产品的主要技术特点和创新点、与同类产品区别和优势

　　1、新产品的主要技术特点和创新点

　　丁丙诺啡为经透皮贴片给药理想的候选药，此外，该药的分子量小，为467 Da，丁丙诺啡水中可溶，高酯溶性，是其透过表皮和深入组织的良好性质的基础。日给药剂量1-2 mg达到治疗作用。因其有强阿片受体亲和性，丁丙诺啡的强效弥补了药物经皮入血低速的弱点，同时达到延长药物的作用时间。另外，药物和赋形剂无刺激作用。

　　丁丙诺啡为在芬太尼之后，第二个引入透皮给药治疗疼痛的强效阿片类药物。两种药物系统功能近似，但是其所含药物的药物特性不同，其透皮给药系统技术也不相同。丁丙诺啡采用基质控释系统。芬太尼透皮给药系统为药物贮库透皮给药系统，在基质系统中，药物为贴片多聚体整体的一部分，使得制备更加简单。这样避免了因贴片损坏后贴片药物贮库在药泵作用下引起患者剂量大大过量情况发生，基质贴片在损害药物基质情况下，并不影响药物控释速度。

　　本产品的技术特点主要以改变基质辅料组成实现药物的控释速度，过程简单，降低了生产成本。经过优化后的处方使得药物的稳定性得以提高，溶出时间缩短，溶出度高于国家药典规定标准。制剂处方为本剂型的创新所在。

　　2、与同类产品区别和优势

　　丁丙诺啡是蒂巴因的衍生物。丁丙诺啡的化学结构与吗啡相似，对阿片受体具有激动作用；但它的某些基因又与纳洛酮相似，有拮抗阿片受体的作用。因此丁丙诺啡具有激动—拮抗的特性。丁丙诺啡的镇痛作用强，作用时间长。其镇痛强度约为吗啡的100倍。镇痛活性为吗啡的25倍，即0.4毫克丁丙诺啡相当于50毫克吗啡的镇痛强度。它的镇痛作用时间长，针剂可持续6-8小时，舌下含片可维持8-12小时，约为吗啡镇痛持续时间的1.5-3倍。舌下含片0.4毫克相当于静脉注射0.3毫克的镇痛效应。德国丁丙诺啡新开发控释制剂分三种规格，药效持续时间达到72小时。

　　丁丙诺啡迅速地被吸收，几分钟内达到血药浓度高峰，主要在肝内代谢，从胆汁排泄，从粪便排出，可透过血脑和胎盘屏障。

　　丁丙诺啡与美沙酮一样，可以较好地抑制阿片类成瘾者戒断症状的出现。2-4毫克的丁丙诺啡可相当于20-30毫克美沙酮的替代剂量。在戒毒治疗的临床应用中，它首先表现为阿片受体的激活作用。可以完全替代海洛因和美沙酮而不出现戒断症状。丁丙诺啡与美沙酮的不同之处在于，前者的剂量增加超出一定范围后，其激动作用不再增加。从药物的安全性和被滥用的可能性来说，丁丙喏啡可能比美沙酮更具优越性。

　　丁丙诺啡虽然是阿片受体部分拮抗剂，但它诱发的戒断症状非常轻微。随着剂量增加，诱发的戒断症状有增加的趋势，但一般认为剂量为４毫克的丁丙诺啡时不会诱发戒断症状。且丁内诺啡呼吸抑制作用较弱。丁内诺啡的成瘾性低于吗啡和杜冷丁，而精神依赖性潜力与吗啡相当。

　　丁丙诺啡基质型控释贴片可以延长药物作用时间，一般达到72小时，减少给药次数；缓慢释放的丁丙诺啡透皮吸收，避免了短效丁丙诺啡舌下片血药浓度的波动，继而减少药物的不良反应，增强镇痛作用。有资料研究表明慢性非恶性肿瘤疼痛或癌症疼痛患者使用丁丙诺啡基质型控释贴片后可以不再使用丁丙诺啡舌下片控制疼痛。在脱毒方面的应用报道称，长效型丁丙诺啡注射四周后接受入院治疗时，他们都无需接受其他药物治疗以抵御毒瘾发作的症状。事实上，研究对象接受长效丁丙诺啡注射后，没有出现临床性的严重毒瘾发作状况。可见长效制剂开发的必要性。

　　四、新产品的市场方面调查（包括目标市场、该类疾病的市场容量、新产品上市后预计的市场容量、竞争状况、新产品预测的价格等）

　　1、目标市场

　　适合中至重度疼痛患者。

　　2、该类疾病的市场容量以及新产品上市后的预计市场容量

　　在生活中疼痛是一种常见病，发病率居高不下，人们往往采取传统治疗，使疼痛得不到根治造成经济与时间的浪费，并影响患者的生活与工作。

　　疼痛包含的内容很多，据咨询公司统计在35-50岁的成人由55%左右被多种病痛包围，良性复发性头痛、肩背痛、腰腿关节痛、软组织疼痛和神经性头痛都是常见症状，尤其大多数病症在病程中某阶段有不同程度疼痛，其顽固频发性的疼痛使患者在工作与生活中受到极大的影响和损失。

　　本品所具有的优势，决定本品上市后必将获得临床医务人员的广泛欢迎，预计市场容量十分巨大，保守估计年市场份额应该在5000万元以上。

　　3、新产品的预测价格

　　新产品上市预测价格为15元/片，低于已有同类产品市售价格。

　　五、新产品类别，适应症/功能方面分析（包括疗效情况，副作用情况）

　　1、新产品类别

　　本品适于中至重度疼痛的治疗，为蒂巴因的衍生物。丁丙诺啡结构与吗啡相似，对阿片受体具有拮抗-激动作用，属于阿片类止痛药。

　　2、适应症/功能方面分析（包括疗效情况，副作用情况）

　　本品适用于中度至重度疼痛。

　　丁丙诺啡通过与中枢神经系统μ阿片受体高亲和性，而与其结合发挥止痛作用。尽管本品可能被分类为部分激动剂，但在推荐用药时，一般更象阿片类μ受体激动剂，如吗啡。体外研究表明，本品特点为与受体解离速度缓慢，这可能是其作用时间长于吗啡、使用阿片拮抗剂其结合可逆性不定及低躯体依赖性的原因。

　　临床实验中共有1133例患者，其中常见的副作用为镇静，约有2/3患者出现镇静，尽管镇静，患者仍然抑郁唤醒到觉醒状态。

　　在英国，上市第1年盐酸丁丙诺啡按照发布的指导规则进行监测生产，数据来源为1736名医生和9123名患者（给药17120次）的临床数据，同时包括240名18岁患者的实验数据。未观察到新的不良反应。

　　药物滥用和依赖性　盐酸丁丙诺啡为吗啡类部分激动剂，即因其为阿片样致欣快药物而具有可能导致吗啡类精神依赖性的阿片类性质。直接依赖性研究表明，药物戒断后，产生很少躯体依赖性。但是，对于那些药物滥用者和脱毒的瘾君子应该慎服本品。本品不可能成为麻醉药急性成瘾的瘾君子的替代治疗药，因为其具有拮抗作用，且可能诱导戒断综合症。

　　六、项目进展计划

　　目前，本项目的临床前研究阶段，待报国家食品药品监督管理局，进行新药申请。