此种现象可能是由于NMDA受体起重要作用的中枢性致敏所造成的。这种情况用氯胺酮（ketamine）治疗常有效，此药为竞争性NMDA受体拮抗药，能使NMDA受体重置（resetting），恢复NMDA受体对疼痛和阿片类镇痛药的正常的敏感性。经细心评定，如确认为阿片类药物抵抗型疼痛后，皮下连续输注氯胺酮0.1～0.6mg/(kg·h)可有效治疗。因其目的是恢复阿片类药物的敏感性，故在输注氯胺酮过程中应继续维持阿片类药物治疗。此外，右美沙芬（dextromethorphan）也有NMDA受体拮抗药活性，但未广泛应用。美沙酮D型异构体（D-isomer of methadone）和某些新型非甾体抗炎镇痛药也能影响NMDA活性，目前正在研究中。神经病理性疼痛和肌肉骨骼疼痛单用阿片类药物很难控制， 而不得不加用辅助药，甚至最终可能仅靠辅助药，而无需应用阿片类药物，此种情况不宜误认为阿片类药物抵抗。至于长期用药产生耐药性或肿瘤发展加重而需增加药量，则更不应与药物抵抗相混淆。