本文讨论应用阿片类药物，无论是吸毒还是由于治疗原因引起的、已知或未知的阿片类药物依赖患者的急性疼痛管理，包括癌症和非癌性疼痛病人。

　　1  定义

　　美国疼痛医疗协会，美国疼痛学会和美国成瘾性药物协会组成的联合委员会定义了躯体依赖性和耐药性。

　　1.1 成瘾是一种原发的，慢性的神经生物学疾病，遗传基因，社会心理因素和环境因素可影响其发展和临床表现。它的特征性行为包括以下一种或多种不能控制地滥用药物，强迫性用药，即使有害也要持续用药。

　　1.2 躯体依赖是机体适应的一种状态，表现为由于突然停止用药，迅速的减低用药剂量，降低血药浓度和/或使用拮抗剂而产生的药物戒断症状。躯体依赖是一种神经药理学现象，是神经适应和神经可塑性的结果，成瘾则既是神经药理学现象又是行为上的异常现象。要注意躯体依赖和成瘾可能非常相似，但不是所有的躯体依赖表现的患者就是成瘾者。

　　1.3 耐药性是长期接触药物产生的适应性而引起的一段时间后一种或多种药物疗效的减退。在阿片类药物，必须记住药物的止痛作用和副作用都有耐药性。

　　2  药物滥用的流行病学

　　一份来自英国的欧洲药物和药物成瘾监测中心（EMCDDA2002）的报道显示在16-59岁人群中，34%有时有滥用药物或糖浆行为，在16-29岁人群中这个数字则约增长一半。滥用的药物包括大麻，迷幻剂，氨芬他明，可卡因，催眠药和阿片类药物。但阿片类药物的使用（例如海洛因或美沙酮）在所有年龄群中是相对较低的（总共1.1%）。男性16-24岁人群报道有0.9%人口使用阿片类药物，而女性同龄则只有0.5%。

　　近几年，在西欧英国是吸食海洛因最多的国家，2001年达到3930kg的高峰，2002年则降至2730kg。一份最近的采用不同方法统计的对照表显示英国"有问题的阿片类药物使用者"的数目已经达到202000人。

　　3  慢性疼痛患者的成瘾性的流行病学

　　慢性疼痛患者的阿片类成瘾性确切流行病学调查很难确定，Kouyanou 等报道了125例进行慢性疼痛临床治疗的患者中，69.6%使用阿片类镇痛药（包括可待因），其中12%用DSM-III-R量表评估诊断为有精神活性药物滥用或有依赖症状。另外的一些研究显示主诉慢性疼痛的患者中约3-16%有成瘾，有不同的病态表现，并可应用成瘾的不同定义。

　　4  病理学

　　4.1 细胞适应

　　长期接触阿片类药物会引起广泛的细胞水平和突触水平的适应，这与耐药性和依赖性有关。对先前未使用过阿片类药物的患者，使用阿片类依赖者和慢性疼痛患者给成倍剂量的吗啡只能产生轻微的生理学影响。G-蛋白与阿片受体活性相关，第二信使通路与受体作用耦联，受体活化，细胞核信号化。这些受体与G蛋白偶联抑制腺嘌呤环化酶，钾通道活化，抑制钙通道，活化蛋白激酶C，使得钙外流，抑制其他物质的外流，可能包括GABA。耐药性被认为是由于受体脱敏作用，内在化和低调控作用，而依赖性和停药反应基本是由于阿片受体的反适应作用。阿片类耐药性与细胞膜上β阿片受体密度减少和随之产生的脱敏作用有关。最广泛接受的假说是受体磷酸化（G蛋白耦联受体激酶的作用），以至于与G蛋白脱耦联，导致细胞内吞噬作用或"内在化"。有假设认为成瘾者或治疗程序的获益者阿片受体的不同与其产生不同的内在化倾向可能相同。

　　4.2 反适应

　　在慢性阿片类药物治疗中，反适应被认为与腺嘌呤环化的高度调控有关，随之产生一些膜内外交换物质如GABA和谷氨酸外流增加。进一步提示cAMP引起阳离子通路开放增加，引起灰质周围导水管和脊髓背角兴奋性增加。

　　5  急性疼痛管理

　　由于阿片类药物依赖患者的疼痛通常被低估并不能得到充分镇痛，明确其急性疼痛管理的目标是很重要的。

　　阿片类药物依赖患者的急性疼痛治疗是一个复杂的问题,通常的做法是保守的使用阿片类,结果既没有起到镇痛的效果,同时又引起了戒断症状，患者很可能就此对医疗和社保系统产生不信任,或一定程度的怀疑及敌对行为，赢得患者的信任是很重要的,患者和医护人员面对这个问题都要采取开诚布公的态度,需要让患者知道他们的用药史和依赖史不会妨碍减轻疼痛治疗。在治疗过程中,要注意保密性。以往成功的治疗经验,虽然不一定可靠,但可为有一定风险的治疗提供帮助。

　　5.1 阿片依赖患者

　　这些患者可能由于长期的疼痛治疗或是滥用阿片类药物而产生依赖性,在一些随机对照研究中报道,目前的治疗主要包括病例、回顾性分析和专家学者的意见等。既往有阿片类药物使用史应该继续作为用药的参考,如有必要加用额外的镇痛药,这已是被公认的用药原则.评估那些采用非法途径获取药物患者的准确用药剂量本身就很困难。不可避免的非法制造药物的可变性在评估等效阿片类药物剂量时是个难题,而且这可能由于药物类型和剂量的不明确而更为复杂，通常切实可行的方法是通过确保私密性来获取患者的信任和合作,让其明确最终目标是使其获得满意的镇痛。

　　然而,对于阿片依赖患者使用阿片类药物急性镇痛仍然有争议,现在广为接受的是阿片类药物可以安全而有效地用于阿片依赖患者，由于对副作用的耐受比镇痛作用的耐受快的多,可以安全的使用高剂量的药物来获得理想的镇痛效果，另外，局麻药和非药物干预也是镇痛治疗的重要补充方法。

　　5.2 普遍的治疗原则

　　5.2.1 局部阻滞技术：可用于单独或辅助镇痛,已被证实在阿片依赖患者应用特别有优势.可避免额外阿片用药的需求，缺点是缺乏患者依从性和感染风险,既往有肝功能减退或显着的低蛋白血症,要降低局麻药的用量。

　　5.2.2 非甾体抗炎药：非甾体抗炎药和辅助用药是镇痛治疗的主要方法,在非药物依赖患者同样使用。一旦满足了阿片需求,患者就应该采取镇痛阶梯治疗模式以确保得到适当的镇痛治疗，无中枢抑制或情绪改变作用的非甾体抗炎药和选择性COX-2拮抗剂是这类患者的理想的单独或联合用药方法，但切记此类药物有天花板效应,还需密切注意肝肾功能和血小板功能减退的副作用。

　　5.2.3 氯胺酮：小剂量的氯胺酮能够很好的增强吗啡的镇痛效果，其NMDA受体的拮抗作用是与其β阿片受体的拮抗-激动作用和去甲肾上腺素α2受体和5-HT受体激动作用相分离，有报道应用吗啡辅助用氯胺酮在阿片依赖患者获得成功的急性镇痛效果。

　　5.2.3 物理治疗包括温度调整,例如加温或升温、理疗、按摩等，在一般人群中就很有效。

　　5.2.4 阿片类药物治疗

　　用药剂量和给药时间:开具阿片类药物处方必须按规定按需给药。为基本维持剂量,应确定阿片用药的最低有效量,无论是相同的药物还是不同药物应给予等效镇痛剂量，要给予足量的阿片类药物剂量以达到满意的镇痛效果,或达到不良反应如呕吐和呼吸抑制最低的用量，同时推荐多种阿片类药物联合用药,如基础阿片配合非肠道途径吗啡或芬太尼滴定等。如果增加阿片类药物剂量不能达到理想的镇痛效果,推荐换用不同的阿片类药物。在某些病例由于不良反应限制继续增加用药剂量。则换用阿片类药物可以达到满意的镇痛效果。有假说认为不完全的交叉耐受可以使替代的阿片类药物用较小的剂量获取更好的镇痛效果,副反应更少,可以减少药物及其代谢产物的堆积。

　　由于交叉耐受性存在可变性，在换用药物时易产生。应小心谨慎处理,推荐开始时采用剂量的一半到三分之二,通过等效表可换算得出.由于存在广泛的个体差异,已出版的'相等镇痛作用剂量表'仅能提供大致的参考。同时换用药物不同，剂量也各不相同。进一步提示成瘾患者完全转换成短效阿片类药物治疗可能产生戒断症状。因此要规则使用长效阿片类药物,或持续输注，还需要在慢性和急性疼痛治疗方面进行关于阿片类药物转换使用的高质量的研究。

　　美沙酮已经成功地用于替代吗啡在成瘾患者镇痛无效时。推测这是因为美沙酮和吗啡不同的结构作用于β受体不同的亚型,美沙酮可以作用于未产生耐药性的受体，β肾上腺素能受体和NMDA受体的激活可能也与美沙酮的镇痛作用有关，在计算等效镇痛剂量时,初始剂量常给计算剂量的二分之一到三分之二以避免阿片类特殊耐受性和内在的个体差异的潜在影响，吗啡剂量与美沙酮变换剂量的比率已有报道，Lawlor 等做的包括吗啡转换到美沙酮的连续转换剂量的回顾性分析，并报道对每天接受大于1165mg吗啡的患者,转换剂量比率(16.84)比每天吗啡用量小于1165mg的患者(5.42)的三倍还要高，在临床应用时,对于接受大剂量吗啡患者，使用标准等效镇痛效果剂量转换表指导治疗会引起美沙酮中毒，类似的回顾性研究分析吗啡和水合吗啡间的剂量转换比率，表明这是阿片类受体转换的功能，他们的研究数据表明在第二次给水合吗啡时作用是吗啡五倍强(从吗啡换为水合吗啡),但第一次给药时作用只有3.7倍(从水合吗啡换用吗啡).虽然这些数据来自较轻的病例研究,在慢性非癌性疼痛患者换用大剂量阿片类药物时仍有重要的临床意义.

　　应用部分激动剂布洛芬作为替代药物时,理论上可减少戒断症状.事实上动物研究证实,阿片依赖患者很少采用布洛芬作为替代用药,一般都使用美沙酮。

　　急性疼痛治疗,给药途径通常要求简便迅速。患者自控镇痛(PCA),虽然有争议[27],但在阿片依赖患者疼痛治疗中使用有效。对个体而言药物的需求剂量具有高度可变性,可能需要重复的滴定和调整，为确保充分镇痛推荐采用规定短间隔较大剂量给药，反复大剂量索药可能会被其他医护人员误认为是觅药行为,由高级医师决定应用PCA很重要。

　　最近发展起来的芬太尼帖剂是一个可选择的给药途径,虽然它的主要缺点是不能重新设置不同的药物剂量或锁定时间，但在慢性阿片类药物治疗中芬太尼透皮帖剂对于患者的突发痛有很好的疗效。其可以很容易除去,相关药物剂量持续从皮肤层吸收,从开始直到12小时.可以采用给透皮帖以提供预先阿片类药物需求,然后给予短效镇痛药作为急性疼痛的解救用药。

　　应用布洛芬透皮帖剂治疗的患者使用额外的解救镇痛药布洛芬（舌下含服）效果很理想，可避免部分激动剂与激动剂的干扰作用和不良反应。

　　阿片类药物皮下或植入泵治疗主要用于较长期的治疗的患者，通过手术将其埋入皮下,植入泵可以通过皮下,静脉内或鞘内持续释放药物3个月后再次填充药物，它有一个储备装置,通过将一个橡胶隔膜通路插入可以充填药物，作为长期阿片类药物治疗患者急性镇痛治疗的补充方法,必须明确这类患者将继续从这个设备中接受阿片类药物，这个固定的植入泵可以空置,也可以用其他盐水,或另一种阿片浓度,及其他的阿片类药物填充。

　　阿片成瘾患者的美沙酮维持治疗：对稳定的阿片成瘾患者应用美沙酮维持治疗面临着急性疼痛管理的一个显着挑战。已经发现由于慢性阿片类药物的使用而引起细胞和分子水平的改变，阿片受体内生使得阿片类药物对急性疼痛效果减弱。临床上，患者不能耐受疼痛，并产生较高的疼痛评分。事实上，美沙酮维持的患者除了镇痛药耐受对疼痛不能耐受而引起阿片需求增加外，一组接受美沙酮维持治疗的阿片依赖患者与对应的非依赖患者相比对于冷刺激的耐受性显着降低。肝移植手术患者，用美沙酮维持与对照组比较对术中和术后的镇痛需求都有所增加。

　　对这类患者的一般治疗原则是持续美沙酮对照剂量（口服，肌注或是皮下），给予额外的快速起效阿片类镇痛药来控制急性疼痛。实验数据显示美沙酮治疗患者对吗啡的镇痛作用有交叉耐受性，并且常规剂量可能无效。长期的持续美沙酮治疗不适于急性疼痛治疗，同时支持给予短效阿片受体激动剂联合美沙酮维持镇痛的理论。使用多种阿片类药物治疗中辅助用阿片类药物应该在缓解急性疼痛后能够很容易地撤除。联合应用部分激动剂如喷他左辛和布洛芬可能引起戒断症状，应该预防。

　　结论

    阿片依赖病人的急性疼痛管理仍然是一个具有挑战性和复杂的问题，并越来越普遍。在急性镇痛治疗中，这类患者不仅需要日常阿片需求量，还要多峰镇痛，包括局麻药，抗炎药和额外短效阿片类药物。必要时应用辅助技术如物理治疗与药物治疗联合多峰镇痛。换用阿片类药物可能有效；但需参照等效对应剂量表指导用药，掌握个体差异。PCA对未接触过阿片类药物患者有显着疗效，需要较大的药物剂量，尽可能缩短锁定间隔时间。可选择胃肠外给药，口服，皮下和舌下途径也已普遍。多种阿片类药物治疗方法对阿片类维持治疗患者在急性疼痛阶段可能有效，额外的给予阿片需在其使用美沙酮或布洛芬的基础上。使用透皮阿片类药物帖剂的患者应该控制其帖剂剂量，并给予额外解救药镇痛。