摘要:瑞芬太尼是具有独特药代动力学特性的u阿片受体激动剂，在体内被组织和血浆中的非特异性酯酶迅速水解，清除快，维持时间短。 停药后可能出现痛觉高敏。痛觉高敏的机理是多方面的。主要与体内阿片物质失衡，阿片耐受有关；受NMDA/Ca2+/NOS/NO通路的调控；受α2肾 上腺素能受体系统的调节等。由瑞芬太尼引起的痛觉高敏的防治有多种方法，主要是长效阿片药物的替代治疗，如吗啡等，也可选用曲马多， 丁丙诺啡，S(+)-氯胺酮，奈福泮，可乐定，加巴喷汀，酮咯酸，可塞风等。只有在明确机理的同时，采用合适的方法和疼痛策略，才能根本解 决问题。
　　
　　0 引言
　　
　　阿片类药物是治疗中重度疼痛的主要药物，近年来在动物实验中证明它们与痛觉高敏有关，即使用某些阿片药后对有害刺激的敏感性增高 。在临床也观察到术中阿片药物的使用可预防术后痛(有利方面)，亦可导致急性耐受(不利方面)。其确切机制尚不是十分清晰，但己可确定含 NMDA受体的内源性痛觉易化系统和阿片受休系统等参与其中。瑞芬太尼是具有独特药代动力学特性的u阿片受体激动剂，在体内被组织和血浆中 的非特异性酯酶迅速水解，具有起效迅速，清除怏，其代谢小受肝肾功能影响，时-量相关半衰期短(3.7min)，长时间输注无蓄积等特点，目前 已广泛应用于心血管，神经外科，妇产科，儿童等各专科和日问手术的麻醉。但正足因为清除快，维持时间短的特点，使瑞芬太尼使用后所致 痛觉高敏更加引人瞩目。外源性阿片药物能产生充分的镇痛作用，但它们与痛觉高敏发生的关联性仍存在争议。较多文献认为，痛觉高敏的发 生与阿片受体的暴露有关，换言之，对伤害性刺激敏感性的增高的原因足外源性阿片药物的使用与内源阿片系统的相互作用所致。
　　
　　1 静脉注射瑞芬太尼，停药后致痛觉高敏的机理
　　
　　短效阿片药物，如瑞芬太尼，使用后会导致痛觉高敏(hyperalgesia)，表现为痛阈降低，手术后伤口的疼痛更加剧烈:或者疼痛异常 (allodynia)，对正常人或动物不会产生疼痛的轻触摸都有可能产生剧烈疼痛。表明急性阿片受体激动后会增强其使用后的高敏性。急性阿片药 物耐受在大量使用短效阿片药物后很容易发生。Dayid的研究表明志愿者因局部辣椒素和间断热刺激所致的痛觉高敏，合用瑞芬太尼时减轻，在 瑞芬太尼停药4小时后，痛觉高敏区域扩大到原来的180%±47%和180%±86%。同样，术中使用短效阿片药物，可表现为停药后的痛觉高敏。 Derrode报道，瑞芬太尼的痛觉高敏主要表现在术后第一个24小时内。他的研究提示舒芬太尼对手术应激的抑制和术后拔管早期镇痛的连贯性好 ，无须另外处理，而且不影响拔管时间和复苏。Hansen观察到瑞芬太尼在腹部大手术使用后可产生术后阿片诱导的痛觉高敏和(或)临床急性阿 片药物耐受，主要体现在术后2小时内。以后的时间无显着差异。至于短效阿片药物使用后的痛觉高敏的发生时间和持续时间，各家报道不同， 主要因为存在个体差异，与手术刺激和机体反应性有密切关系。Guignard等证实瑞芬太尼使用后，术后疼痛发生早且强，术后阿片药物的需要 量大，认为瑞芬太尼使用后可产生急性阿片药物耐受和痛觉高敏。Koppert的实验也验证了瑞芬太尼停药后疼痛增加的频率和强度与小剂量纳洛 酮诱发的痛觉高敏相类似。证明瑞芬太尼停药后痛觉高敏与μ-阿片受体有密切关系。其机理为可能是外源性阿片物质与内源性阿片物质快速失 衡，内源性阿片物质受抑制，阿片受体快速耐受，或有害物质进入脊髓，激发了疼痛作用正负调控，影响了中枢和脊髓对镇痛的协同作用。另 外，急性伤害模型研究发现，MOR及前脑啡肽基因缺陷小鼠热刺激的痛阈升高，提示这两种成分参与热痛觉感受。但瑞芬太尼停药后痛觉高敏的 发生率较纳洛酮高，提示我们这其中除了阿片受体系统，还有其他受体系系统在起作用，形成了一个调控网络。
　　
　　Colin综述分析了MEDLINE(1996-2003)and EMBASE(1985-2003)的研究，发现有67%符合入远标准的文献报道NMDA-受体拮抗剂S-氯胺酮在超 过临床作用时间后有显着的预防性镇痛效应。Benrath的实验证实低剂量S(+)-氯胺酮可阻止痛觉传导通路的长程增强效应，减少中枢敏感化； 而大剂量阿片药物可显着降低C纤维诱发电位。二者合用，在机理方面可相互补充，可发挥围术期疼痛管理的最佳效果。Joly同样证明，术中大 剂量瑞芬太尼的使用会激发术后二相效果(痛觉高敏)，如果合用低剂量氯胺酮可以防止痛觉高敏的发生，同时减少术后镇痛的用药量。说明 NMDA受体系统在疼痛易化过程中发挥重要调控作用。实验性疼痛研究还发现NMDA受体介导了动物上发条现象和人的中枢敏感化。Angst的研究也 确证了临床观察中急慢性阿片使用过程中的潜在的痛觉高敏现象。同时，Guntz的动物实验表明，瑞芬太尼与NMDA受体存在联系。瑞芬太尼不能 直接激活NMDA受体，瑞芬太尼使用后诱导的NMDA受体激活主要通过一条含μ-阿片受体的调节通路来实现的。也就是说μ-阿片受体起着一个桥 梁作用。具体的NMDA受体系统的调控网络也随着研究的深入，渐渐明了。
　　
　　痛觉传递系统中脊髓背角是感觉信息传入的门户和整合的初级中枢。伤害性刺激引起的脊髓背角神经元敏感化，可选择性被NMDA受体拮抗 剂抑制。证实NMDA受体与脊髓背角神经元敏感化有关。NMDA受体广泛存在于中枢和外周神经系统。该受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种既 受电压门控也受配体门控的双重门控通道。氯胺酮为非竞争性NMDA受体拮抗剂，主要是当受体处于活化状态下结合于受体门控性通道的苯环己 哌啶(PCP)位点。氯胺酮拈抗NMDA受体的作用可能包括两个方面:氯胺酮与开放的通道结合后降低平均开放时间；通过变构效应减少通道开放的 频率。
　　
　　感觉神经末梢释放的谷氨酸和一氧化氮(N0)是重要的调制疼痛的化学信使。中枢神经系统最广泛存在的兴奋性递质是兴奋性氨基酸(EAA)递 质，其受体可分为NMDA和非NMDA受体两大类。大量的生理学和药理学研究证明，谷氨酸是初级感觉神经元传递伤害性信息的主要的神经递质。 同时，NO是炎症环境的组成部分，外周局部给予NOS拈抗剂，可消除炎症引起的局部水肿，并明显减轻疼痛。相反地，关节腔内注射合成NO的前 体精氨酸，则产生痛觉高敏。Celerier观察到一氧化氮合酶基因敲除或该基因突变的小鼠，瑞芬太尼使用后诱导的痛觉高敏较野生型小鼠明显 减弱。此结果提示一氧化氮合酶系统存术后急性疼痛和阿片诱导性痛觉高敏的发生过程中有促进作用，并将一氧化氮合酶系统和NMDA系统联系 了起来。另外，神经生化学结果证实，脑缺血再灌术可引起小鼠海马NMDA受体活性的升高及NOS活性显着持续升高，提示脑缺血再灌术可导致 NMDA受体通道开放，从而介导了兴奋性神经毒损伤；并引起NOS活性升高，NO过量牛成。从而引起神经元损伤。
　　
　　外周的伤害性刺激首先会刺激突触前膜的NMDA的释放，突触后膜摄取增多，刺激NMDA受体兴奋，促进NMDA受体通道开放；同时，吗啡类可 激活MOR的表达，进一步激活磷脂酶C，PKC活性增强，PKC从胞浆向胞膜转移，使NMDA受体磷酸化，NMDA受体被Mg2+呈电压依赖式地阻断作用解 除，NMDA受体兴奋，产生一种慢的兴奋性突触后电位(EPSP)，也激活了NMDA通道的大量开放。NMDA通道开放可促进大量Ca2+内流，钙和钙调蛋 白共同作用于一氧化氮合酶(NOS)，使L-精氨酸分解，产生N0.N0弥散到胞外产生毒性作用。NOS为Ca2+/钙调蛋白依赖酶，Ca2+浓度升高时可激 活，其抑制剂能抑制阿片耐受性，即可以防止痛觉高敏。NMDA受体也能激活NOS酶，N0产生增加，而N0又促进了NMI)A受体活性，是一个正反馈 过程。氯胺酮可以抑制NOS，阻断这种反应。显示了其广阔的应用前景。
　　
　　Koppert等在志愿者身上采用经皮电刺激法诱导急性疼痛，然后分别注射瑞芬太尼，或合注氯氨酮，或合注可乐定，观察用药前，用药时和 用药后三个时间点皮肤上机械刺激痛觉高敏和触摸诱导痛觉超敏的范围。结果是瑞芬太尼在注射时可减少疼痛和痛觉高敏的范围，停药后疼痛 和痛觉高敏的范围较对照组显着提高。单纯注射氯氨酮疼痛和痛觉高敏的范围会下降，并在停药后趋于稳定。当其与瑞芬太尼合用时，可阻止 停药后痛觉高敏的增强，不能减少疼痛频率的增加。单纯注射可乐定疼痛和痛觉高敏的范围不会下降，但与瑞芬太尼合用时可显着减少停药后 疼痛频率的增加。该实验结果表明了阿片药物，尤指瑞芬太尼，在停药后可诱导的痛觉高敏，NMDA受体系统对此有重要的调节作用，同时a2肾 上腺素能受体也发挥着重要调控作用，二者的调节的具体方面有显着不同，前者与痛觉高敏的程度有关，后者与痛觉高敏的频率有关。
　　
　　Kiss等研究了F13640的作用。它是一种中枢5-HT1A受体激动剂，有特殊的分了机制和神经调节机制。一般认为其有阿片药物作用的镜相逆 转作用。正常老鼠，反复注射F13640，一相产生痛觉高敏，二相产生镇痛效果。反复注射后镇痛作用增强强于镇痛耐受；与伤害刺激同步注射 ，产生镇痛效果。在Kiss的研究中证实它有围术期镇痛作用。而FraFicis认为，5-HT1A受体在阿片停药后痛觉高敏的发生中发挥重要作用。动 物实验证实，该受体的激动剂F13640的使用可以纠正已发生的阿片痛觉异常及痛觉高敏并阻止其进展。F13640可以预防并纠正纳洛酮诱导的和 吗啡停药后的痛觉高敏。它不仅会影响痛觉感受器，还会影响阿片诱导的痛觉的程度。
　　
　　Bihua Bie的研究证明，阿片药物撤药后，脑内痛觉阿片调节区的神经元的腺苷酸环化酶(Ac)的合成增加(其mRNA增加)，免疫反应性亦增加 :从细胞水平看，含μ受体的神经元通过上调cAMP通路，调控突触前膜的转运机制来显着增加谷氨酸的突触传递。阿片药物撒药后，这些神经元 胞内的cAMP会增加，胞膜的超级化电流增强。以上这些机制，可以增强含μ受体的神经元的激动性，易化脊髓痛觉传导。动物实验进一步证明 ，阻断cAMF，通路可显着减少停药诱导的痛觉敏感化。Dirks的实验先假设术后伤口痛觉高敏和实验中热诱导的二相痛觉高敏存在相同机制，然 后用具体数据来证明瑞芬太尼可以在这两种情况起类似效果。他证明了瑞芬太尼术后的痛觉高敏与脊髓背角神经元的敏感化有关，认为中枢敏 感化对痛觉高敏的发生起重要作用。同时，这些神经元均含μ-阿片受体，又进一步将中枢敏感化和μ-阿片受体以及NMDA-受体系统联系了起来 。Nozaki-Taguchi证明伤口周围的触觉敏感性可以被伤前使用的阿片药物所阻滞，表明由损伤激活的阿片敏感神经纤维是痛觉高敏的主要传导 因素，这些神经可能是传导痛觉的C和Aδ纤维，神经元包含大量μ受体。
　　
　　2 瑞芬太尼停药后的痛觉高敏治疗和预防
　　
　　手术期间相对大剂量的使用瑞芬太尼会导致术后镇痛药物的需要量增多，于术期NMDA受体拈抗剂(比如氯氨酮)可以减少术后阿片药物的使 用。Guignard~实在瑞芬太尼麻醉腹部手术中，手术期间使用小剂量氯氨酮可以减少术中瑞芬太尼用量及其术后镇痛药用量，并且无幻觉症状。 表明氯氨酮是一个很好的减轻瑞芬太尼使用后的痛觉高敏的辅助药。也有在腹部手术患者手术结束前30分钟给予0.15 mg/kg吗啡的用法，表明 国外对瑞芬太尼使用后选用长效阿片药替代已广泛认同。目前临床上的镇痛仍以阿片类为主，对治疗痛觉高敏也是以长效阿片药为主，临床也 有选用曲马多，丁丙诺啡来改善痛觉高敏的例子，其他药也可作为有益补充。
　　
　　既然已形成共识痛觉高敏与NMDA受体相关，那么降低NMDA受体依赖的痛觉高敏感性也应是合理的思路。Laulin证实芬太尼镇痛后可在几小 时内产生早期痛觉高敏，几天内存在持续性痛觉高敏，以及术后对吗啡的急性耐受。所有这些现象都可以通过反复同时使NMDA-受体拈抗剂氯氨 酮来预防。Schulte也证明了吗啡和氯氨酮联合应用比任何一个药单用更有利于阻止上发条样疼痛加剧的原始痛觉高敏和二相痛觉高敏的发生。 为NMDA受体拮抗药和阿片药的联合作用于减轻中枢痛觉叠加的镇痛作用提供了有力的实验支持。Kissin等证明了实验动物阿片诱导的急性耐受 可以被小剂量氯氨酮阻止，这种剂量的氯氨酮无直接的抗伤害效应。因此，闽下剂量的氯氨酮具有减少阿片药用量的潜力。Avi等也支持上述观 点。Argiriadou也证明了手术切皮前和继之反复使用小剂量氯氨酮可明显减轻术后疼痛，减轻痛觉高敏。Subramaniam等综述了37个实验，含盖 了2385个病人。认为同时IV氯氨酮，或使用PCA的BOLUS剂量的氯氨酮，或硬膜外使用氯氨酮，均可减少静脉或硬膜外的阿片用量。同时，统计 了相关文章发现，小剂量氯氨酮不会增加副作用。因而得出结论，小剂量氯氨酮作为阿片要的有意补充是安全有效的，可减轻术后痛觉高敏。
　　
　　Tirault等观察了大剂量瑞芬太尼使用后是否会导致术后吗啡用量增加，即痛觉高敏的发生:和中枢镇痛药奈福泮能否改善它。结果证明， 奈福泮可以防止阿片药物诱导的痛觉敏感性增加。Kapfer发现小剂量氯氨酮10 mg和奈福泮20 mg可等效的保证阿片药的镇痛效应，也就足阻止 痛觉高敏。每个药大约可减少阿片需要量的40%。在使用的同时，氯氨酮有轻度镇静作用，奈福泮则可引起心动过速和出汗。但副作用都无严重 后果。因此，这两个药都能安全有效的用于减轻术后痛觉高敏。
　　
　　De Kock则观察了可乐定的抗痛觉高敏效果。作者随机抽取结肠手术病人在全麻前分别于鞘内注射300μg可乐定，生理盐水，布比卡因。结 果鞘注可乐定组痛觉高敏的发生较其他荫组明显减少。实验数据表明鞘注可乐定和布比卡因都有抗痛觉高敏作用，但可乐定的效果更佳，尤其 体现在减少术后二相痛觉高敏方面。Pandey等人则比较了加巴喷汀与曲马多对术后疼痛的影响和术中芬太尼的用量。方法是在手术前2小时随机 使用加巴喷汀300mg，曲马多100mg或生理盐水。结果加巴喷汀组较其他两组，可明显减轻术后疼痛和减少镇痛药用量。James则研究了其他药物 ，实验表明非阿片镇痛药与芬太尼比仍能减轻术后疼痛，并不增加镇静作用。更多体现于超前镇痛，对致痛物质的产生，痛觉传导，中枢敏感 性，疼痛调控网络，各受体的敏感性都有重要影响。目前，例如非甾体抗炎药(酮咯酸，可塞风等)也倍受关注，认为可以发挥超前镇痛作用， 调节疼痛产生的各环节。尤其是通过抗炎，减少炎性介质的产生。
　　
　　另有一些文章认为，在手术伤口浸润长效局麻药可以减轻术后疼痛，防止痛觉高敏，从而减少阿片药用量。对于瑞芬太尼来说，这种方法 的好处是，可以在瑞芬太尼快速失效后与术后PCA间架起一座桥梁，平稳过渡。但由于药物与伤口的短时接触效应，这种方法维持时间短，效果 不是十分明显。