一、慢性疼痛和持续性疼痛
    持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。
    二、慢性疼痛治疗原则：
- 慢性疼痛：生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图。
- 治疗目的：减轻疼痛，改善功能。
- 应综合使用药物和非药物方法治疗，药物治疗是综合治疗的核心。
- WHO三阶梯原则适于慢性疼痛治疗。
- 阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛的早期也可用阿片药。
- 阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同，μ受体与疼痛最相关，没有封顶作用，但也中介某些副作用。
- 慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但极少发生阿片成瘾现象。
    慢性疼痛的最常见原因：
    1.背痛、颈痛、头痛
    2.神经病理性疼痛
    3.纤维肌性疼痛
    4.肌痛
    5.缺血性疼痛
    三、非药物治疗
- 理疗 （运动计划）、针刺、冷热疗
- 精神治疗
- 经皮电神经刺激
- 脊髓电刺激
- 神经阻滞治疗
    四、药物治疗
    （一） 非阿片类镇痛药 （ NSAIDs ）
-乙酰氨基酚（ paracetamol ）2.5 ~ 4.0 g/d 用于骨关节痛、肌痛、头痛、癌痛，副反应较NSAIDs 小。不用于慢性酒精中毒和肝病，以免肝损害。
-NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎止痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。有封顶效应，且止痛封顶效应较之抗炎 封顶效应在较低浓度即可达到。
- COX1为结构型环氧化酶抑制剂，介导消炎、止痛、解热效应，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。
- COX2为诱导型环氧化酶抑制剂，并有抑制细胞因子产生的作用，塞来昔布、罗非昔布的COX2抑制效应为COX1的400和1000倍。
- 近来证明，COX1 和COX2的生理和病理生理效应区别不明显，活性在很大程度上是交错重叠的。
- NSAIDs还可分为酸类和非酸类，酸类都是高脂 - 水极性，pka相近，蛋白结合率高（90% ~ 95%以上），剂量自几毫克（氯诺昔康）到1克（水杨酸），药动学参数不同。
- 酸类药可分为四类：
  1. 低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎性痛；
  2. 高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于   急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射；
  3. 中强度、中半衰期，如萘普生；
  4. 高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康、吡罗昔康），此类药有高度   肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道副作用较重。
    （二）阿片类药物
- 阿片受体：已克隆出μ、κ、δ受体，属肌蛋白偶联受体。
- 高选择性μ受体的内源性配体为内吗啡肽（endomorphine1 and endomorphine2)，其它内源性配体有孤啡肽、脑啡肽、强啡肽和β- 内啡肽。
- 肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能用于临床。 β- 内啡肽降解缓慢，不透血脑屏障，鞘内应用镇痛作用持久。
-作用机制：抑制腺苷酸环化酶（cAMP ）
N型电压控制Ca 2＋通道关闭 Ca 2＋ 依赖K＋通道开放 细胞膜超极化 抑制神经兴奋性
- 阿片类药物依强度分为弱阿片药（与受体不饱和结合）和强阿片药，依受体作用类型分为激动药，部分激动药，激动拮抗药和拮抗药。
    镇痛辅助药物：
    1.三环类抗抑郁药
- 抗抑郁药，用于糖尿病神经痛，疱疹后神经痛，头痛，腰背痛，关节痛。
- 可分为三环抗抑郁药（TCAD）、选择性血清素摄取抑制药（SSRI）、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药（SNRI）、单胺氧化酶抑制药（MAOI）。
- 止痛作用与抗抑郁效应有关，抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI，效果较好。- 与抗抑郁分离的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁药的止痛作用不为抗抑郁效应中介，止痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。
- 神经递质效应：TCAD和MAOI增加突触水平的多巴胺、正肾上腺素和血清素浓度，也可改变脊髓的单胺类物质的调控，如P物质、GABA、甲状腺素释放激素。
- TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的相互关系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受体止痛作用。
- 止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关，但抗焦虑药安定效果不及TCAD。
- TCAD副作用：抗胆碱能自主神经作用（口干、视觉适应减低、水肿、尿潴留、肠麻痹等），心血管和中枢神经紊乱（直立性低血压、心律失常、意识消失），过敏和高敏反应，药物相互作用，撤药反应，体重增加。
    2.抗焦虑药
    安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲二氮卓类药与大脑边缘系统内BZ受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。
    3.局麻药、膜稳定药和抗心律失常药
    利多卡因，美西律（慢心律），钙离子拮抗剂等对慢性疼痛合并电击样痛有戏剧性效果。
    4.氯胺酮
- 作用机制包括：与NMDA受体非竞争性结合,阿片受体作用,烟碱和毒蕈碱作用。
- 脊髓背角C纤维反复受刺激可致中枢致敏，与NMDA受体相关。
- 小剂量氯胺酮静注（20μ g/kg/min） 有术后止痛作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。
    5. α2受体激动剂
    α2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有止痛协同作用，对阿片药物耐受的慢性痛，也有止痛作用。
    6.新斯的明
    脊髓后角3 ~ 5层和外周神经均有毒蕈碱样胆碱能受体分布，与伤害性感受调节相关。鞘内注射新斯的明可产生剂量依赖的镇痛作用，而且与α2受体激动剂和阿片类药物合用有协同或相加作用，但用量稍大（＞ 50 ~150mg）易引起恶心、呕吐、头痛、心动过缓、肠蠕动亢进等副作用。目前主要用于辅助镇痛。
    强阿片药：
    近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应症为：
- 中到重度 疼痛
- 诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛的病理原因以及是伤害性或神经源性疼 痛。
- 年龄≥ 40岁
-NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合治疗方法失败需用强阿片药治疗。
- 用药前应对病人进行生理和心理状况的评估。
- 病人必须签署知情同意书。
    多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统，是慢性中到重度疼痛较理想的选择。
- 理想的阿片类药物评价标准：
- μ 受体高选择性，强效镇痛作用
- 起效快
- 易维持稳态的血药浓度
- 代谢产物无毒性
- 生物利用度高，副作用小
- 无创给药，病人依从性高
※芬太尼
    芬太尼是合成的阿片药，止痛强度为吗啡的70 ~ 100倍。分子量低（334），脂溶性高（脂水分布系数814），具水溶性，无皮肤刺激和皮肤代谢，经皮吸收完全。
- 血浆蛋白结合率高（84%，吗啡为 40%），组织分布容积大（200L），是造成血药浓度在一帖剂量后可维持72h稳态的原因。
- 易透过血脑屏障，无胃肠道和肝脏首过作用，因而止痛作用强，胃肠道副作用低。
- 代谢产物无药理活性，可用于肝、肾功能障碍病人。
- 极少产生组胺释放，其引起心动过缓发生率低，不具临床意义。
    一组随意、多中心、多国、开放交叉试验（212例慢性非癌痛）表明：
-138例（65.1%）认为多瑞吉更好（35%认为止痛更强，便秘发生仅28%，生活质量高）。
- 59例（27.8%）认为控释吗啡好（28%认为止痛更强，便秘发生率为49%）。
- 15例（7.1%）认为止痛无差别。
    另一组多国、多中心、前瞻性开放试验评估多瑞吉治疗慢性非癌痛一年的有效性和安全性：
- 评价疼痛缓解率，病人满意率和情愿程度，生活质量等。532例完成301例（57%）。
- 平均TDF从48增至90μg/h ，增量主要发生在第一个月滴定剂量时，维持过程中很少发生药物耐受。67%的病人疼痛控制非常好、好或中度控制。
- 与以前治疗比，86%患者情愿用TDF，停药过程，撤药综合征3%，无精神依赖发生，用药过程中爆发痛发生率低。
- 副作用为：恶心11%，便秘19%，困倦18%，其它还包括出汗、呕吐、呼吸抑制和尿潴留。
    主要副作用的治疗：
- 恶心、呕吐：胃复安 10mg ，3~4/d , 氟哌啶 2.5~5mg/d, 恩丹烯酮 8mg , 2~3/d, 格拉斯琼 3mg/d , 地塞米松 5~10 mg , 1~2/d ,氯丙嗪 5~10 mg /次。
- 呼吸抑制：强刺激和疼痛是呼吸抑制的兴奋剂。严重者纳洛酮 0.1~0.2 mg/ 次，如无效，应倍增剂量直至2.0 mg。4~6h应重复用药。
- 认知功能障碍和困倦：排除脑疾病，咖啡因，右旋苯丙胺，哌醋甲酯等中枢兴奋剂。
- 便秘：增加纤维素等促进肠蠕动的食物，番泻叶、果导、硫酸镁、甘露醇等致泻药，口服纳洛酮或去甲纳曲酮。
    完善的治疗疼痛是尊重病人人格和权利的体现，取决于：
※ 科学的阿片药管理政策以保证医疗和科研对阿片药的需求。
※ 教育是揭开阿片药神秘面纱的必要手段，教育应面向社会，其对象包括医生、保健工作者、病人、家属。
※ 爱心是取得良好疗效的保证，给病人心理、精神和经济的支持就是给他晴朗的天空。