摘要 目的： 探讨中枢白细胞介素－1在足击诱发应激镇痛中的作用。方法: 采用热辐射甩尾测痛法观察脑室注射(icv)白细胞介素－1ra对足击诱发镇痛效应的影响。结果： 足击刺激引起痛阈上升,持续30 min以上。icv白细胞介素－1ra本身对基础痛阈无明显影响，但它能推迟足击后出现明显镇痛效应的时间并在注射10 min时(内)明显衰减足击诱发的镇痛效应。结论: 中枢白细胞介素－l部分对抗足击应激诱发的镇痛效应。
    关键词 足击； 镇痛； 白细胞介素－1； 白细胞介素－1ra 

    应激状态时出现痛阈上升[1,2],而短时足击应激刺激诱发的痛阈上升不被阿片类物质的拮抗剂纳洛酮等所阻断，提示应激时的镇痛作用可通过非阿片系统介导[2]。中枢白细胞介素－1(IL－1)在应激反应的多种生理和病理过程中起关键性作用，有人甚至认为它可作为一种应激介导因子来介导应激反应[3，4]。在应激状态时， 出现中枢白细胞介素－1活性增强及下丘脑等部位IL－1mRNA表达[4，5]。中枢应用IL－1时可出现镇痛作用[6]，它还介导感染或炎症等应激刺激诱发的镇痛效应[7]。因此，中枢IL－l可能介导短时足击应激刺激诱发的镇痛效应，故本文采用icv白细胞介素－1拮抗剂白细胞介素－1ra（IL－1ra）的方法，检查了中枢IL－l在短时足击诱发应激镇痛中的作用。

1 材料和方法
1.1 脑室插管术 
    本实验选用体重250－350 g的♂SD大鼠(由北京大学医学部实验动物科学部提供)，在10％水合氯醛(4 ml.kg－1，ip)麻醉下，剪开头皮暴露颅骨后再将外径为0.8 mm的侧脑室插管插入侧脑室并固定。侧脑室插管的尖端位置是前囱1.0 mm，正中线外侧1.5 mm，颅骨表面下5 mm。实验完毕后通过侧脑室插管注入美兰溶液检查侧脑室插管的位置。
1.2 足击和侧脑室注射 
    手术后24－48 h，采用热辐射甩尾测痛法[3]测定基础痛阈,再用DDC－2A型多用电生理刺激器每30 s 1次电刺激(14伏，50 Hz，1s)刺激大鼠双后足部，共5 min，再在1 min内将生理盐水或0.5 mg.ml－1的IL－1ra(北京大学医学部免疫学教研室合成)通过侧脑室插管的外径为0.4 mm的与微量注射器相连的不锈钢管中匀速向侧脑室内注射10 μl，再每间隔5 min测1组痛阈。对照组除不接受足击外其他处理均一样。
1.3 痛阈测定 
    采用热辐射甩尾测痛法[3]，测定热辐射大鼠尾部引起疼痛甩尾的潜伏期，单位为秒，足击前取3－5次平均值作为基础痛阈指标，再于足击结束后每隔5 min测1－3次痛阈，共35 min。为减少动物个体差异的影响，实验数据用甩尾潜伏期的百分比(测定值÷基础痛阈×100％)表示。
1.4数据处理 实验数据用x ±s表示，组间的差异显著性用ANOVA及t检验进行比较。

2 结果
2.1 icv IL－1ra对基础痛阈、足击诱发镇痛作用的影响
    在icv NS的大鼠，足击结束后大鼠的痛阈即明显上升，足击后5－15 min及25－35 min时的甩尾潜伏期的百分比值与对照组(非足击组)比较也有显著性(P<0.05)或极显著性差异(P<0.01),icv IL－1ra组大鼠，在足击后15 min才出现明显的镇痛效应，25－35 min时的甩尾潜伏期的百分比值与对照组(非足击组)比较也有显著性差异(P<0.05)。足击后icv NS组与足击后icv IL－1ra比较，在10 min时它们的甩尾潜伏期的百分比值间存在显著性差异(P<0.05)。 icv IL－lra本身在icv后35 min内对基础痛阈无明显影响(图1)。

3 讨论
    如前言所叙,本实验也观察到大鼠受足击应激刺激时出现痛阈上升,与以往的报道一致[1，2]。鉴于短时足击应激状态时出现的镇痛作用不被阿片物质的拮抗剂纳洛酮明显衰减，提示应激状态时的镇痛作用可通过非阿片系统介导[2]。中枢应用IL－1时可出现镇痛作用[7]，脑内与心理应激及镇痛密切相关的部位(伏核、下丘脑、室旁核、弓状核－正中隆起复合体等)也存在有IL－1免疫阳性投射[8，9]。在应激状态时，出现中枢IL－1活性增强及下丘脑等部位IL－1mRNA 的表达[5,6]。IL－l还可作为应激反应的介质[4]介导感染或炎症引起的应激镇痛[7]。而本实验发现脑室注射不易透过血脑屏障[l0]的IL－1ra 虽对足击结束后15 min以上的痛阈上升无明显影响，但它明显衰减足击结束后10 min时(内)应激诱发的痛阈上升。这不仅提示中枢IL－1部分对抗足击诱发的应激的短期镇痛作用，还提示足击诱发的镇痛中存在两种或两种以上的机制：一种是中枢IL－1或和其它物质共同介导的出现快、维持短的中枢机制，一种是中枢IL－l不起主要作用的维持时间较长的镇痛机制。

4 参考文献 
1 Gray JA, ed. The psychology of fear and stress． London: Cambridge University Press, 1987, 272－331. 
2 Watkins LR, Mayer DJ. Organization of endogenous opiate and nonopiate pain control． Science， 1982， 216:1185－
1192．
3 Bianchi M，Sacerdote P, Locatelli L, et al. Corticotropin releasing hormone, interleukin－1α, and tumor necrosis fac_
tor－α share characteristics of stress mediators. Brain Res, 1991, 546: 139－142.
4 Merali Z, Lacosta S, Anisman H, et al. Effects of interleukin－1β and mild stress on alterations of norepinephrerine, 
dopamine and serotonine neurotransmission: a regional microdialysis study. Brain Res, 1994, 657: 417－424.
5 Minami M.Immobilization stress induced interleukin－1β mRNA in the rat hypothalamus. Neurosci Lett, 1991, 
123: 254－256.
6 Fukuoka H, Kawatani M, Hisamitsu T, et al. Cutanenous hyperalgesia induced by peripheral injection of inter
leukin－1 beta in the rat. Brain Res, 1994, 657: 133－140.
7 Woolf CJ et al. Cytokines, nerve growth factor and inflammatory hyperalgesia: the contribution of tumor necrosis fac_
tor－α. Br J Pharmacol, 1997, 121: 417－424.
8 Lechan RM, et al.Immunoreactive interleukin－1 beta localization in the rat forebrain. Brain Res, 1990, 514: 135－140.
9 Breder CD,Dinarello CA, Saper CB. Interluekin－1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus. Science, 
1988, 240: 321－324.
10 Roux LP. The interleukin－1 family. Eur Cytokin Netw, 1998, 9: 565－576.

ROLES OF CENTRAL INTERLEUKIN－1 ON FOOTSHOCK－INDUCED ANALGESIA

ZHOU Yinchun1, ZOU Changjiang2
1(The Department of Physiology, Jiujiang Medical School, Jiujiang,)
2(The Department of Physiology, Peking Univerity Health Science Center,Beijing, 100083)

ABSTRACT Objective: To test the roles of IL－1 on footshock－induced analgesia. Method: The influence of IL－1ra on footshock－induced analgesia was observed by measuring the tail flick latency. Result: The pain threshold increased after footshock. Although icv IL－1ra had no significant effect on basal pain threshold, it delayed the occurring of footshock－induced analgesia and attenuated the analgesic effect induced by footshock at or within 10 minutes after icv injection of IL－1ra. Conclusion: Footshock－induced analgesia is partly mediated by central IL－1.
KEY WORDS footshock－induced analgesia; intreleukin－1; interleukin－1ra. 
修回日期：2000－06－09

中国药物依赖性杂志

2000年 第9卷 第4期