摘要   目的:评价萘普待因（可待因与萘普生的比例为110）的镇痛作用。方法：镇痛作用采用大小鼠醋酸扭体法和甩尾法，急性毒性作用采用一次给药观察7 d的试验方法。结果：大、小鼠醋酸扭体的半数有效量（ED50）值分别为1.49和4.96 mg·kg ^－1，甩尾法的ED50值分别为0.34和0.67 g·kg^－1，都表现出明显的镇痛作用和量效关系。半数致死量（LD50）值大、小鼠分别为0.31和1.78 g·kg^－1。结论：萘普待因具有较好的镇痛作用和量效关系，而且可待因和萘普生在复方中表现出较好的镇痛协同作用，但毒性并没有加强。
    关键词   萘普待因； 可待因； 萘普生

      阿片类药物具有很强的镇痛作用，但因有较强的成瘾性而限制了其应用。通过与解热消炎止痛药合用，利用它们在镇痛方面的协同作用，降低其用量，从而减少其依赖性的产生，这是国外普遍采用的一种方法[1]。目前国内已研制了可待因分别与扑热息痛、布洛芬、双氯芬酸组成的复方制剂，并已证明了两者合用的优越性[2]。萘普生是本世纪70年代发展起来的高效、低毒解热消炎止痛药，其作用机理与阿司匹林、扑热息痛等相似，效能强、副作用小，推测它与可待因组成复方制剂可能会有良好的作用。本文对萘普待因镇痛作用及急性毒性进行了测定。

1  材料与方法

1.1药品

      萘普待因原料粉（可待因和萘普待因的比例为110）和萘普生由广西半宙制药厂提供，磷酸可待因由青海制药厂提供。萘普待因和萘普生用1％的羧甲基纤维素（CMC）配成所需浓度的混悬液，磷酸可待因用生理盐水溶解。

1.2 动物

      Wistar大鼠180－220 g，昆明小鼠18－22 g。由北京医科大学实验动物部提供。

2  镇痛效应试验

2.1 小鼠醋酸扭体试验

      选用♂小鼠，每组20只。试验前禁食12 h，饮水不限。实验设萘普待因、萘普生、可待因和生理盐水对照4组。实验时小鼠ig给药40 min后，ip 0.6％醋酸，5 min后开始记录10 min内小鼠扭体数。按下列计算公式计算各给药组的扭体抑制率：

                  对照组扭体数 － 给药组扭体数 

     抑制率=   ————-————————    

                           对照组扭体数

用Logit[3] 法求出ED50。

2.2 大鼠甩尾镇痛试验

      大鼠每组10只，♂♀各半，试验前禁食12 h，自由饮水。以55 ℃±s 1 ℃恒温水浴为热致痛源，大鼠固定后将其尾尖部以上5 cm放入热水中,记录大鼠尾部入水到甩出水面的反应时间。间隔3 min连测两次，挑选甩尾反应时间在3－8 s以内的大鼠用于试验。 ig给药45 min后，再次测定甩尾反应时间，以给药后甩尾反应时间大于给药前1倍以上为镇痛有效。用Bliss[3] 法计算ED50 。

2.3 小鼠甩尾法镇痛试验

      小鼠每组12只，♂♀各半。试验步骤与大鼠甩尾法同。

2.4 大鼠醋酸扭体试验

      选用♂大鼠，每组10只，试验前处理及致痛源与小鼠扭体相同。ig给药15 min 后ip 0.6％醋酸，30 min后开始观察记录大鼠10 min内扭体反应数。

3  急性毒性试验

3.1 小鼠急性毒性试验 

      小鼠每组10只，♂♀各半。1次ig给药，给药后的动物自由进食饮水，置于18－22 ℃的环境中观察7 d。每天记录动物中毒症状及死亡数。对死亡动物进行尸检，肉眼观察主要脏器的情况，最后根据所给药物剂量及死亡率，用Bliss法计算LD50及95％可信限。

3.2 大鼠急性毒性试验 

      用Wistar种大鼠，每组10只，♂♀各半。其它步骤同小鼠急性毒性试验。

4  结果

4.1 镇痛效应

      在大、小鼠醋酸扭体法和甩尾法所做的4个实验中，萘普待因都表现出较好的镇痛作用，且具有较好的剂量－效应关系。其ED50值大、小鼠扭体法分别为1.49和4.96 mg·kg－1，甩尾法分别为0.34和0.67 g·kg－1（见表1）。

4.2 急性毒性作用

      用大、小鼠一次ig给药，观察1周，测得大、小鼠萘普待因片的急性毒性LD50值分别为0.31和1.78 g·kg－1；萘普生和可待因小鼠的LD50分别为1.23和0.39 g·kg－1。中毒症状为：小鼠萘普待因ig给药后10 min内即出现毒性反应，主要表现为竖尾、活动困难，持续约30 min，以后翻正反射消失、死亡，多数小鼠于给药后24 h内死亡。大鼠ig给药后出现中毒症状较慢，实验剂量内3－6 h后，表现为安静、活动减少，24 h后身体发软，2－3 d后有腹泻、黑便、全身立毛并失去光泽、腹胀，2－3 d内出现死亡。尸检发现胃肠道有出血，小肠和大肠严重胀气。未死动物未见异常，显微镜观察也未见器质性病变。

5  讨论

5.1 萘普待因的镇痛效应

      在4个镇痛试验中，萘普待因对大、小鼠都表现出明显的镇痛作用，且具有较好的剂量－效应关系，见表1 。从这些结果可以看到，该药对热伤害性刺激不敏感，而对由化学性刺激产生的疼痛镇痛效果好。这与其它可待因复方镇痛效应有关的文献报道相一致[4,5]。

5.2 萘普待因中各组份对镇痛效应的影响

      以小鼠醋酸扭体法和大鼠甩尾法镇痛试验对萘普待因及其组份的镇痛效应进行了比较（见表1）。在小鼠醋酸扭体试验中，萘普生和可待因单独给药的镇痛作用基本相同，两药的ED50值无显著性差异。两药组方后，镇痛效果好，其值明显变小，与单方比有显著性差异（P<0.05）。按金正均[6]加合用药判断公式所计算的q值大于1.2，说明两药组方后有增效作用。在大鼠甩尾试验中，可待因单方的镇痛作用有剂量依赖性关系，其镇痛ED50值为0.24 g·kg－1，但萘普生对热伤害性刺激不敏感，所以剂量从0.50－1.20 g·kg－1，镇痛效应没有增加，而且出现毒性反应，故未测出ED50值。说明萘普生单独使用不能对抗热伤害性刺激所致疼痛。萘普待因镇痛ED50为0.34 g·kg－1，其中含可待因0.031 g，萘普生0.31 g，将0.031 g可待因带入单方的直线回归方程后，算出相应的镇痛效应，平均不到1％。显然，萘普生与可待因组方后，大大增强了可待因的镇痛效果。

5.3 萘普待因及其组份的急性毒性作用

      小鼠急性毒性研究表明，萘普生和可待因两药合用后其毒性比单方小，说明组方后的萘普待因在毒性方面没有增强。萘普待因大鼠LD50较低，这可能与大鼠胃肠道对萘普待因复方中萘普生的反应敏感，继发不进食不饮水，导致衰竭有关。另外，萘普待因对热刺激镇痛不敏感，这类弱镇痛药的药效多以扭体法测得的结果为主，安全比的判断也是以LD50与扭体法的ED50比值为准[4,5]。

      在毒性反应方面，萘普待因对大、小鼠的毒性反应似有不同。小鼠死亡迅速，多于24 h内死亡，其死亡主要是由于可待因的中枢作用所致。大鼠和小鼠相比，中枢抑制不明显，主要是药物对消化道粘膜的刺激导致胃肠道出血、稀便和便血，最终使动物死亡。用单方萘普生所做的大鼠毒性与此相似，说明萘普待因大鼠毒性主要是萘普生毒性作用的结果。

      萘普待因的药效学和急性毒性的研究表明，萘普待因具有较好的镇痛作用和量效关系，且复方中两组份在镇痛方面具有较好的协同作用，而毒性没有增强。

6  参考文献

 1  AMA Division of Drugs. General analgesics.In: AMA drug evaluation.5 th edition. Chicago:American Medical Association, 1983.67－102.

 2  桂君民，谢  潞，尹  萍，等.氨酚待因2号片镇痛作用实验研究.中国药物依赖性通报,1993,2:187－188.

 3  张文贵，林福生，李北波, 编．药理学计算与程序. 北京：人民卫生出版社，1988.100－130.

 4  Hendorshort LC,Forsalth J.Anagonism of the frequency  of phenylquinone－induced writhing in the mouse by weak analgesics and nonanalgesics. J Pharmacol Exp Ther,1959,125:237.

 5  Beaver WT,McMillan D. Methodoligical consideration in the evaluations of analgesic combinations: acetaminophen and hydrocodeine in postpartum pain.Br J Clin Pharmacol,1980,10(suppl): 215s.

 6  金正均．合并用药中的相加．中国药理学报，1980,1:70.

 

ANALGESIC EFFECT AND ACUTE TOXICITY OF NAPRODEIN

PAN Lishan,XIE Lu,CHEN Lei,NING Yaqing,LU Sunan

（National Institute on Drug Dependence,Beijing Medical University,Beijing, 100083）

ABSTRACT   Objective:To evaluate analgesic effect and acute toxicity of naprodein (codeine : naproxen=1:10). Method: Analgesic effect was determined by acetic acid－induced writhing and tail－flicking, and acute toxicity was observed for 7 days after a single dose of the drugs(ig) in mice and rats. Result: The ED50 values were  4.96,1.49 mg·kg^－1 by acetic acid－induced writhing, 0.67 and 0.34 g·kg^－1 by tail－flicking in mice and rats, respectively; LD50 values were 1.78 and 0.31 g·kg^－1 in mice and rats, respectively. Conclusion: analgesic effect of naprodein is better and its toxicity is lower than that of its components.
KEY WORDS  naprodein; codeine; naproxen

修回日期：1999－11－10

中国药物依赖性杂志

2000年 第9卷 第1期

[论著] 萘普待因的镇痛效应和急性毒性作用 潘励山   谢   潞   陈   磊   宁亚清   陆苏南  (北京医科大学中国药物依赖性研究所， 北京， 100083)