疼痛研讨
酒石酸二氢可待因控释片对晚期癌痛病人镇痛效果临床评价
疼痛研讨
疼痛研讨
2007-07-08 21:03:19
来自：徐国柱 段砺瑕 刘亚利 刘淑俊
作者：许立功 侯浚 邓艳萍 蔡志基
阅读量：1
摘要：应用酒石酸二氢可待因控释片（简称控释片）与酒石酸二氢可待因普通片（简称普通片）随机双盲对照试验，对晚期癌症伴有中、重度疼痛的患者进行镇痛效果及不良反应观察。结果表明：控释片每12 h口服一次可以有效控制晚期癌症慢性中度以上疼痛。与普通片相比较，镇痛效果在日剂量相同的情况下，组间差异无显著性。控释片的不良反应主要有头晕、恶心、呕吐等，与普通片相比，组间差异无显著性。
关键词：酒石酸二氢可待因控释片 酒石酸二氢可待因普通片 镇痛药物评价
二氢可待因是阿片类碱性可待因的衍生物，于1911年首次合成，1956年以后广泛应用于镇痛。其镇痛效果高于可待因。酒石酸二氢可待因控释片（dihydrocodeine tartrate controlled release tablets）于1988年开发成功并用于临床，广泛应用于英美。国外临床试验认为它对晚期癌痛、骨关节炎疼痛、术后疼痛等都有较好的镇痛效果[1－4]。为考察其临床镇痛效果及不良反应，我们采用多中心随机双盲双模拟对照试验及开放试验的设计，对109例晚期癌痛患者进行了临床观察，其中试验药酒石酸二氢可待因控释片81例，对照药酒石酸二氢可待因普通片28例。
1 资料与方法
1.1 试验药物
试验药：酒石酸二氢可待因控释片（简称：控释片）,每片60 mg，90 mg，120 mg。批号分别为07748J，07525J，08108J。对照药：酒石酸二氢可待因普通片（简称：普通片）,每片30mg。批号为CT2297。模拟药：与酒石酸二氢可待因控释片外观完全一致的淀粉片，称控释模拟片； 与酒石酸二氢可待因普通片外观完全一致的淀粉片，称普通模拟片。所有药物全部由北京萌蒂医药有限公司提供。
1.2 病例选择
年龄18－75 a，性别不限，晚期癌症伴有中度及以上疼痛的住院患者,并填写知情同意书。
1.3 试验分组与给药方法
1.3.1 对照试验 受试对象为中度疼痛者。
试验组：控释片1片(60 mg)，q12 h口服，同时普通模拟片1片，q6 h口服，连用7 d，34例。
对照组：普通片1片(30 mg)，q6 h口服，同时控释模拟片1片，q12 h口服，连用7 d，28例。
1.3.2 开放试验 受试对象为中重度疼痛者。
控释片60－120 mg，q12 h，d1－4进行剂量调整(每日服2次不变, 只调整给药剂量),d5－7做到24 h无疼痛或基本不痛, 47例。
1.4 镇痛效果观察指标[5,6]
1.4.1 疼痛强度(pain intensity, PI) 采用 0－10数字疼痛强度分级法记录。
0为无痛, 10为剧烈疼痛, 1－3为轻度疼痛, 4－6为中度疼痛, 7－10为重度疼痛。由患者将其疼痛程度在相应数字上划圈。
1.4.2 疼痛缓解度(pain relief, PAR)
0度: 轻度缓解(疼痛未减轻)
1度: 轻度缓解(疼痛减轻约1/4)
2度: 中度缓解(疼痛减轻约1/2)
3度: 明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)
4度: 完全缓解(疼痛消失)
1.5 镇痛效果判定指标[6]
1.5.1 疼痛强度差(pain intensity difference, PID)
1.5.2 总疼痛强度差(sum of pain intensity difference, SPID)
1.5.3 疼痛缓解度(pain relief, PAR)、 中度(2度)以上疼痛缓解率
1.5.4 总疼痛缓解度（total pain relief, TPAR）,总镇痛分（total analgesic score，TANS）
1.5.5 临床疗效 显效(明显缓解＋完全缓解), 有效(中度缓解), 部分有效(轻度缓解)，无效(未缓解)。
1.6 不良反应观察
记录受试者血压、呼吸、心率变化；严密观察临床出现的不良反应。
2 研究结果
2.1 一般资料
本试验治疗各种晚期癌症慢性中度以上疼痛患者109例。其中试验药控释片81例（包括对照试验34例，开放试验47例），对照药普通片28例。因不良反应停药6例，参加疗效分析103例，参加不良反应分析109例。试验组和对照组间性别、年龄、体重差异无显著性。
2.2 镇痛效果分析
2.2.1 对照试验 两组受试者用药前的疼痛强度（PI）分别为5.71±s 1.04和5.36±s 1.11，均属中度疼痛，控释片组略高于普通片组，但差异无显著性，具有可比性。d1用控释片后各时点PID增加明显，在4 h后渐缓；d2与d3在镇痛效果缓慢增加的趋势中基本保持每日各时点的PID在同一水平；后4 d的镇痛效果较稳定，对每天的各时点而言，在用药后2－4 h效果达到最高，到12 h略低。服药d1－3，两组的SPID均呈逐日增加的趋势，以后4d基本处于相对稳定状态。与对照组比较，d1的各时点PID及 SPID略低，其中用药后1 h的PID，普通片组优于控释片组（P<0.05）。其余各天两组差异无显著性。见表1。
控释片组用药后d1轻度缓解率略高于普通片组，而中度以上缓解率略低于普通片组，其中用药后1 h的中度以上缓解率，普通片组优于控释片组（P< 0.05）；d2以后两组中度以上缓解率相当，就一天中各时点而言，控释片组的波动较小。其余各级疼痛缓解率差异无显著性。见表2－1和表2－2。
从总体上看，控释片组d1的总疼痛缓解度及总镇痛分比普通片组略低，其余各天接近，各组间差异 均无显著性。见表3。
2.2.2 开放试验 受试者47例，其中疼痛强度为中度者25例，重度者为22例，用药前疼痛强度（PI）分别为5.28±s 0.84和7.91±s 0.75。而对照试验中控释片组PI为5.71±s 1.04，与开放试验中度疼痛者具有可比性。
本组试验25例中度疼痛患者每日使用控释片剂量最小120 mg，最大240 mg。 由于7 d内针对疼痛变化情况进行了剂量调整（主要是剂量递增），截止至用药d7最后一个时点，其PID为4.32±s 1.93；SPID为8.17±s 4.07；明显缓解率为24.0％；完全缓解率为64.0％；中度以上缓解率为96.0％（见表4－1）。而对照试验中控释片组（31例）的上述相应各项指标分别为3.48±s 2.06；6.72±s 3.94（表1）；22.6％；29.0％和67.7％（表2－1）。显示就中度疼痛而言，剂量的增加，可以明显增强镇痛效果。
本组试验22例重度疼痛患者，每日使用控释片最小剂量120 mg，最大剂量240 mg。用药7 d中针对疼痛变化情况每日剂量增加幅度较大，并能达到较好镇痛效果。用药d7最后一时点的PID为5.41 ±s 2.11；SPID为10.76±s 3.86；明显缓解率为27.3％；完全缓解率为31.8％；中度以上缓解率为86.4％。并不低于开放试验中度疼痛患者的相应数据。显示：本药对疼痛强度在8以下的患者仍有良好的镇痛效果（见表4－2）。
开放试验中度疼痛与重度疼痛两组患者平均每日用药剂量比较见图1。
开放试验全部47例受试者的疼痛强度差、疼痛缓解率详见表4－3。
2.2.3 有效率 经卡方检验，对照试验控释片组与普通片组间差异无显著性。开放试验47例，最终日剂量不同的各组有效率见表5。
2.2.4 时效曲线 应用二氢可待因控释片与普通片双盲对照试验（每日剂量均为120 mg）d1、d2用药后各时点的疼痛强度差描记出药物时效曲线。d1用药第1 h，控释片起效晚于普通片，2 h后药效较接近，但总体看全天12 h内药效控释片组略低（见图2）。d2控释片药效略高于普通片，且较之平稳，波动范围小（见图3）。
2.3 不良反应分析
2.3.1 经对控释片组31例和普通片组25例及开放组47例患者连续7 d的呼吸、血压、脉搏监测，自身对照未见异常改变，组间对照无明显差异。
2.3.2 对照试验 患者用药后主要的不良反应为头晕、嗜睡、恶心、呕吐、胃不适、便秘等，两组间无明显差异。控释片组3例和普通片组3例共6例患者都因出现严重的消化道症状恶心和呕吐而退出试验。不良反应随用药时间增加而略有减少，但发生率并无统计学差异。
2.3.3 开放试验 最终剂量不同的三组患者用药后的主要不良反应为头晕、恶心、呕吐、便秘。不良反应的发生率与用药剂量的关系不明显，可能与样本较小有关，也可能与调整剂量过程中耐受有关。
2.4 经对103例患者进行用药前后血常规、尿常规、肝肾功能及心电图的自身对照检查，无异常改变。
3 结论
3.1 临床对照试验结果表明，应用二氢可待因控释片每12 h服用一次可以有效控制晚期癌症慢性中度及以上疼痛。其镇痛效果与普通片每6 h服用一次相比，日剂量相同情况下，在疼痛强度差、总疼痛强度差、疼痛缓解率、中度以上疼痛缓解率、总疼痛缓解度、总镇痛分等项评价指标方面，无明显差异。
3.2 开放试验结果提示，只要剂量调整合适，按时给药（每12 h服用一次），可以使中度疼痛患者达到24 h无疼痛，适于二阶梯用药。对部分三阶梯重度疼痛患者，适当增加剂量，亦能达到24 h无疼痛。本品具有个体差异性，如日剂量240 mg仍不能奏效，建议改用其他镇痛药。
3.3 试验结果显示，服用控释片1 h后起效， 2－4 h可达最佳镇痛效果，能有效维持8－12 h。3 d后可达稳定、有效的镇痛状态。
3.4 上述剂量未发现该药对呼吸、血液系统、心肝肾功能影响。研究结果显示，控释片的不良反应主要是头晕、恶心、呕吐、便秘等，与普通片无明显差异。大剂量用药时建议采用滴定法，以减轻胃肠道反应。本组试验未发现身体依赖或精神依赖者。
参考文献：
1 Gravenstein JS,Smith GM,Sphire RMD, et al. Dihydrocodeine further development in measurement of analgesic power and appraisal of psychologic side effects of analgesic agents. N Engl J Med, 1956, 254:877－885.
2 Swerdlow M. General analgesics used in pain relief. Pharmacology Br J Anaesth,1967,39:699－712.
3 Twycross RG. Symptom control in far advanced cancer pain relief. London: Pitman,1983. 152－154.
4 Beecher HK，Gravenstein JS，Pederson DP，et al. Analgesic effect and side effect liability of dihydrocodeine，codeine and morphine in man. Fed Proc,1957,16:281.
5 U.S. Department of Health and Human Servies. Management of cancer pain: adults. Rockville: AHCPQ Publication No.94－0593,1994.23.
6 徐国柱，蔡志基. 镇痛药临床评价方法研究. 中国新药杂志, 1995,4（4）:20－22.
关键词：酒石酸二氢可待因控释片 酒石酸二氢可待因普通片 镇痛药物评价
二氢可待因是阿片类碱性可待因的衍生物，于1911年首次合成，1956年以后广泛应用于镇痛。其镇痛效果高于可待因。酒石酸二氢可待因控释片（dihydrocodeine tartrate controlled release tablets）于1988年开发成功并用于临床，广泛应用于英美。国外临床试验认为它对晚期癌痛、骨关节炎疼痛、术后疼痛等都有较好的镇痛效果[1－4]。为考察其临床镇痛效果及不良反应，我们采用多中心随机双盲双模拟对照试验及开放试验的设计，对109例晚期癌痛患者进行了临床观察，其中试验药酒石酸二氢可待因控释片81例，对照药酒石酸二氢可待因普通片28例。
1 资料与方法
1.1 试验药物
试验药：酒石酸二氢可待因控释片（简称：控释片）,每片60 mg，90 mg，120 mg。批号分别为07748J，07525J，08108J。对照药：酒石酸二氢可待因普通片（简称：普通片）,每片30mg。批号为CT2297。模拟药：与酒石酸二氢可待因控释片外观完全一致的淀粉片，称控释模拟片； 与酒石酸二氢可待因普通片外观完全一致的淀粉片，称普通模拟片。所有药物全部由北京萌蒂医药有限公司提供。
1.2 病例选择
年龄18－75 a，性别不限，晚期癌症伴有中度及以上疼痛的住院患者,并填写知情同意书。
1.3 试验分组与给药方法
1.3.1 对照试验 受试对象为中度疼痛者。
试验组：控释片1片(60 mg)，q12 h口服，同时普通模拟片1片，q6 h口服，连用7 d，34例。
对照组：普通片1片(30 mg)，q6 h口服，同时控释模拟片1片，q12 h口服，连用7 d，28例。
1.3.2 开放试验 受试对象为中重度疼痛者。
控释片60－120 mg，q12 h，d1－4进行剂量调整(每日服2次不变, 只调整给药剂量),d5－7做到24 h无疼痛或基本不痛, 47例。
1.4 镇痛效果观察指标[5,6]
1.4.1 疼痛强度(pain intensity, PI) 采用 0－10数字疼痛强度分级法记录。
0为无痛, 10为剧烈疼痛, 1－3为轻度疼痛, 4－6为中度疼痛, 7－10为重度疼痛。由患者将其疼痛程度在相应数字上划圈。
1.4.2 疼痛缓解度(pain relief, PAR)
0度: 轻度缓解(疼痛未减轻)
1度: 轻度缓解(疼痛减轻约1/4)
2度: 中度缓解(疼痛减轻约1/2)
3度: 明显缓解(疼痛减轻约3/4以上)
4度: 完全缓解(疼痛消失)
1.5 镇痛效果判定指标[6]
1.5.1 疼痛强度差(pain intensity difference, PID)
1.5.2 总疼痛强度差(sum of pain intensity difference, SPID)
1.5.3 疼痛缓解度(pain relief, PAR)、 中度(2度)以上疼痛缓解率
1.5.4 总疼痛缓解度（total pain relief, TPAR）,总镇痛分（total analgesic score，TANS）
1.5.5 临床疗效 显效(明显缓解＋完全缓解), 有效(中度缓解), 部分有效(轻度缓解)，无效(未缓解)。
1.6 不良反应观察
记录受试者血压、呼吸、心率变化；严密观察临床出现的不良反应。
2 研究结果
2.1 一般资料
本试验治疗各种晚期癌症慢性中度以上疼痛患者109例。其中试验药控释片81例（包括对照试验34例，开放试验47例），对照药普通片28例。因不良反应停药6例，参加疗效分析103例，参加不良反应分析109例。试验组和对照组间性别、年龄、体重差异无显著性。
2.2 镇痛效果分析
2.2.1 对照试验 两组受试者用药前的疼痛强度（PI）分别为5.71±s 1.04和5.36±s 1.11，均属中度疼痛，控释片组略高于普通片组，但差异无显著性，具有可比性。d1用控释片后各时点PID增加明显，在4 h后渐缓；d2与d3在镇痛效果缓慢增加的趋势中基本保持每日各时点的PID在同一水平；后4 d的镇痛效果较稳定，对每天的各时点而言，在用药后2－4 h效果达到最高，到12 h略低。服药d1－3，两组的SPID均呈逐日增加的趋势，以后4d基本处于相对稳定状态。与对照组比较，d1的各时点PID及 SPID略低，其中用药后1 h的PID，普通片组优于控释片组（P<0.05）。其余各天两组差异无显著性。见表1。
控释片组用药后d1轻度缓解率略高于普通片组，而中度以上缓解率略低于普通片组，其中用药后1 h的中度以上缓解率，普通片组优于控释片组（P< 0.05）；d2以后两组中度以上缓解率相当，就一天中各时点而言，控释片组的波动较小。其余各级疼痛缓解率差异无显著性。见表2－1和表2－2。
从总体上看，控释片组d1的总疼痛缓解度及总镇痛分比普通片组略低，其余各天接近，各组间差异 均无显著性。见表3。
2.2.2 开放试验 受试者47例，其中疼痛强度为中度者25例，重度者为22例，用药前疼痛强度（PI）分别为5.28±s 0.84和7.91±s 0.75。而对照试验中控释片组PI为5.71±s 1.04，与开放试验中度疼痛者具有可比性。
本组试验25例中度疼痛患者每日使用控释片剂量最小120 mg，最大240 mg。 由于7 d内针对疼痛变化情况进行了剂量调整（主要是剂量递增），截止至用药d7最后一个时点，其PID为4.32±s 1.93；SPID为8.17±s 4.07；明显缓解率为24.0％；完全缓解率为64.0％；中度以上缓解率为96.0％（见表4－1）。而对照试验中控释片组（31例）的上述相应各项指标分别为3.48±s 2.06；6.72±s 3.94（表1）；22.6％；29.0％和67.7％（表2－1）。显示就中度疼痛而言，剂量的增加，可以明显增强镇痛效果。
本组试验22例重度疼痛患者，每日使用控释片最小剂量120 mg，最大剂量240 mg。用药7 d中针对疼痛变化情况每日剂量增加幅度较大，并能达到较好镇痛效果。用药d7最后一时点的PID为5.41 ±s 2.11；SPID为10.76±s 3.86；明显缓解率为27.3％；完全缓解率为31.8％；中度以上缓解率为86.4％。并不低于开放试验中度疼痛患者的相应数据。显示：本药对疼痛强度在8以下的患者仍有良好的镇痛效果（见表4－2）。
开放试验中度疼痛与重度疼痛两组患者平均每日用药剂量比较见图1。
开放试验全部47例受试者的疼痛强度差、疼痛缓解率详见表4－3。
2.2.3 有效率 经卡方检验，对照试验控释片组与普通片组间差异无显著性。开放试验47例，最终日剂量不同的各组有效率见表5。
2.2.4 时效曲线 应用二氢可待因控释片与普通片双盲对照试验（每日剂量均为120 mg）d1、d2用药后各时点的疼痛强度差描记出药物时效曲线。d1用药第1 h，控释片起效晚于普通片，2 h后药效较接近，但总体看全天12 h内药效控释片组略低（见图2）。d2控释片药效略高于普通片，且较之平稳，波动范围小（见图3）。
2.3 不良反应分析
2.3.1 经对控释片组31例和普通片组25例及开放组47例患者连续7 d的呼吸、血压、脉搏监测，自身对照未见异常改变，组间对照无明显差异。
2.3.2 对照试验 患者用药后主要的不良反应为头晕、嗜睡、恶心、呕吐、胃不适、便秘等，两组间无明显差异。控释片组3例和普通片组3例共6例患者都因出现严重的消化道症状恶心和呕吐而退出试验。不良反应随用药时间增加而略有减少，但发生率并无统计学差异。
2.3.3 开放试验 最终剂量不同的三组患者用药后的主要不良反应为头晕、恶心、呕吐、便秘。不良反应的发生率与用药剂量的关系不明显，可能与样本较小有关，也可能与调整剂量过程中耐受有关。
2.4 经对103例患者进行用药前后血常规、尿常规、肝肾功能及心电图的自身对照检查，无异常改变。
3 结论
3.1 临床对照试验结果表明，应用二氢可待因控释片每12 h服用一次可以有效控制晚期癌症慢性中度及以上疼痛。其镇痛效果与普通片每6 h服用一次相比，日剂量相同情况下，在疼痛强度差、总疼痛强度差、疼痛缓解率、中度以上疼痛缓解率、总疼痛缓解度、总镇痛分等项评价指标方面，无明显差异。
3.2 开放试验结果提示，只要剂量调整合适，按时给药（每12 h服用一次），可以使中度疼痛患者达到24 h无疼痛，适于二阶梯用药。对部分三阶梯重度疼痛患者，适当增加剂量，亦能达到24 h无疼痛。本品具有个体差异性，如日剂量240 mg仍不能奏效，建议改用其他镇痛药。
3.3 试验结果显示，服用控释片1 h后起效， 2－4 h可达最佳镇痛效果，能有效维持8－12 h。3 d后可达稳定、有效的镇痛状态。
3.4 上述剂量未发现该药对呼吸、血液系统、心肝肾功能影响。研究结果显示，控释片的不良反应主要是头晕、恶心、呕吐、便秘等，与普通片无明显差异。大剂量用药时建议采用滴定法，以减轻胃肠道反应。本组试验未发现身体依赖或精神依赖者。
参考文献：
1 Gravenstein JS,Smith GM,Sphire RMD, et al. Dihydrocodeine further development in measurement of analgesic power and appraisal of psychologic side effects of analgesic agents. N Engl J Med, 1956, 254:877－885.
2 Swerdlow M. General analgesics used in pain relief. Pharmacology Br J Anaesth,1967,39:699－712.
3 Twycross RG. Symptom control in far advanced cancer pain relief. London: Pitman,1983. 152－154.
4 Beecher HK，Gravenstein JS，Pederson DP，et al. Analgesic effect and side effect liability of dihydrocodeine，codeine and morphine in man. Fed Proc,1957,16:281.
5 U.S. Department of Health and Human Servies. Management of cancer pain: adults. Rockville: AHCPQ Publication No.94－0593,1994.23.
6 徐国柱，蔡志基. 镇痛药临床评价方法研究. 中国新药杂志, 1995,4（4）:20－22.
[责任编辑]杜新忠