目前，最常用的镇痛药是非甾体抗炎药(NSAID)和阿片类，虽然在临床上都取得了较好的疗效，但由于作用机制的局限性，NSAID均有不同程度的不良反应，如胃肠道反应、胃溃疡、胃出血和变态反应等[1];阿片类药物则有不同程度的成瘾性，这使得它们在临床上的应用受到了很大的限制。因此，研究疼痛产生的病因和病理，寻找和开发新型镇痛药已成为慢性疼痛治疗中的重要内容。
1、疼痛机制的研究
自VonFrey的特异性学说和Weddll的组合学说之后，Melzack和Wall的中枢兴奋性学说对疼痛机制的阐述得到了广泛的认同。目前研究表明，急性或慢性神经损伤所触发的初级感觉神经元的兴奋性变化和脊髓背角神经元间突触联系的重塑是构成其痛觉过敏行为的主要细胞学基础。Tony等对不同疼痛类型动物模型和类似状况患者的病理改变进行了分类研究， 从受体和神经递质等多方面提出了疼痛产生的机制及药物治疗策略，从提高药物的靶向性和减少副作用两方面为新型镇痛药的开发提供了依据。Priest等[2]从慢性疼痛的产生、外周致敏作用、中枢致敏作用、中枢神经系统的应激变化、痛觉的感知和表达等方面论述了慢性疼痛产生的机制，并指出疼痛症状与生理状态、自然环境及社会环境的相关性，提出了物理和药物治疗对策。
2、新型镇痛药的研究现状
2.1 烟碱受体激动剂
蛙皮素(epibatidine)是一种从树蛙皮肤中提取分离的化合物，在小鼠热板实验中发现它有很强的镇痛作用，且镇痛效能与吗啡相当，镇痛效价比吗啡强200多倍。由于它的镇痛作用不能被阿片受体拮
抗剂纳洛酮所拮抗，而被非竞争性烟碱受体美加明所拮抗，因此，蛙皮素被功能实验证明是一种强烟碱受体激动剂。Irusta等[3]在鼠疼痛模型中发现，乙酰胆碱受体和烟碱受体激动剂在镇痛机制中起主要作用;Hama等[4]在福尔马林诱导的鼠疼痛模型中发现，烟碱受体激动剂对急性和慢性组织损伤均有镇痛作用，但对于慢性疼痛药理效应更强。1998年，Abbott实验室筛选出一个名为ABT-594的化合物，它在啮齿类动物的急性、持续性或神经病理性多种疼痛模型上都表现出强镇痛作用，且毒副作用明显低于蛙皮素。在对烟碱受体激动剂的镇痛机制研究中，发现ABT-594可选择性地降低神经元的反应性，并引起多种神经递质的释放。因此，通过对镇痛作用、致痛作用、烟碱受体亚型和释放递质类型的研究，将会促进更高选择性化合物的合成，从而提高镇痛效能。
2.2 毒蕈碱受体激动剂
毒蕈碱受体激动剂也具有镇痛作用，同时伴有副作用。对于毒蕈碱样胆碱受体(mAchR)亚型的研究表明，具有镇痛作用的毒蕈碱受体激动剂多为M2和M4受体的选择性结合物，这对毒蕈碱受体激动剂作为新型镇痛剂亚型选择提供了有力的依据[5]。
目前，毒蕈碱受体激动剂ET142和SM21/(FID72021)作为镇痛药物的研究正处于临床前研究阶段。
2.3 腺苷A1受体激动剂
腺苷为腺嘌呤核苷酸前体和代谢产物，包括A1，A2A，A2B和A3受体，其中A1受体在痛觉传递过程中起着主要作用，它通过激活G蛋白偶联受体(GPCR)调节细胞内阳离子的跨膜流动，影响神经元的兴奋性和递质的释放，发挥镇痛、抗炎等作用[6]。腺苷A1受体激动剂显示了良好的抗神经痛作用，如蛛网膜下腔注射腺苷A1受体激动剂N6-环己基腺苷(N6-cyclohexyladenosine，0.01~1nmol·L-1)可产生镇痛效应，但由于其显著的不良反应(血压下降、心动过缓和中枢镇静作用等)，因此，限制了它的应用。
2.4 缓激肽受体拮抗剂
缓激肽(bradykinin，BK)为一种九肽，在局部组织损伤、炎症、缺氧及pH降低时由组织和血浆中的激肽释放酶分解激肽原(kininogen)而产生。BK受体包括B1和B2两种亚型，它们在外周神经痛觉传递中均发挥着重要作用，其中B1受体在外周神经痛觉传递过程中起更重要作用[7]，其拮抗剂主要用于慢性疼痛，而B2受体拮抗剂则主要应用于急性疼痛[8]。HOE-140和NPC1773为选择性B2受体拮抗剂，它们与分布在部分脑区和脊髓背角的支配痛觉传递的B2受体有高亲和力，从而发挥镇痛作用[9]。
2.5 速激肽受体拮抗剂
速激肽(tachykinin)为一类神经肽，包括P物质、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，它们在神经系统及机体的生理活动中起着重要作用。它们的作用靶点分别为SP受体(NK1)、NKA受体(NK2)和NKB受体(NK3)。速激肽在急性和慢性疼痛的药理作用机制不尽相同。
在急性痛觉感受中NK2受体起主要作用，且其内源性介质是神经激肽A，而不是P物质，故NK1拮抗剂对急性疼痛的镇痛作用不及NK2拮抗剂。如NK2拮抗剂Men11420在肠道绞痛模型中可有效镇痛[10]。而在慢性疼痛中，P物质起主要作用，因此，NK1拮抗剂如SR-48968等在慢性痛敏模型中显示出良好的镇痛作用。SDZNKT343口服给药在几内亚猪的慢性神经痛模型上镇痛作用较好，目前正在进行临床试验评价其疗效。
2.6 兴奋性氨基酸受体拮抗剂
根据对中枢神经系统(CNS)作用的不同，氨基酸递质分为抑制性氨基酸递质(GABA，甘氨酸)和兴奋性神经递质(谷氨酸、门冬氨酸)。目前，已知的兴奋性氨基酸(EAA)受体主要有N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体、AMPA受体、代谢型受体和L-AP4受体。因NMDA受体的活化在突触形成中是关键的一步，故NMDA受体的激活可能在某些类型的神经病理性疼痛中起着重要的作用。在损伤电诱导大鼠神经病理疼痛模型中，NMDA受体拮抗剂D-AP5，CPP，地佐环平(dizocilpine)及美金刚(memantine)等能抑制这种病理过程，但因副作用而在临床应用中受到限制。NMDA受体拮抗剂AP5和AMPA受体拮抗剂DNQX与电针术合用在鼠痛敏模型中均有较好镇痛活性，且AP5镇痛效能相对更强[11]。非竞争性NMDA受体拮抗剂CNS5161正在作为治疗神经性疼痛和偏头疼的镇痛药物进行临床试验。NMDA受体/Glu调节位点拮抗剂MRZ2/576和GV19677/1A在动物模型中表现出镇痛活性。红藻氨酸受体拮抗剂LY293558在异常疼痛/痛觉过敏的辣椒素模型中表现出镇痛活性，代谢型谷氨酸受体拮抗剂WO9845270-A也具有镇痛活性。
2.7 神经生长因子受体拮抗剂
越来越多的实验证明，神经生长因子(NGF)、脑源性神经生长因子(BDNGF)、NGF-3、NGF-4和NGF-5等均参与神经痛的发病机制，如Miller等[12]证实在前列腺癌痛病例中，NGF等细胞因子起重要的调节作用。还有实验预示NGF受体trkA、trkB或trkC的拮抗剂可能具有抗神经痛作用。如1999年加拿大的Owolabi等报道，NGFtrkA受体的非肽类拮抗剂ALE-0450在大鼠神经痛模型上，椎管和腹腔注射显示良好的镇痛效果。