表观遗传修饰是基因活动的化学标记。这些标记在胎儿发育过程中被写入DNA，以正确编码我们的基因在不同器官中的功能。然而，过去20年的研究表明，这些标记也可能被生活中不同时期的经历和暴露所调节。

　　

　　对人类的研究表明，最初的创伤暴露可能会导致“表观遗传改变”，进而介导并嵌入创伤后应激障碍。这些观点是基于对患有PTSD的人类血液DNA的分析，但表观遗传变化是否在PTSD重要的大脑区域中发挥了因果作用，目前尚不清楚。

　　

　　巴伊兰大学的一个科学家小组，使用动物PTSD模型研究了这个问题，并发现了一种治疗创伤后应激障碍的新方法可能适用于人类。他们的研究结果最近发表在《自然》杂志《分子精神病学》上。

　　

　　研究人员首先在PTSD很重要的一个大脑区域绘制了“表观遗传DNA甲基化标记”。他们发现，暴露于创伤且恢复能力强的动物与暴露于创伤且敏感并发展出类似PTSD行为的动物之间，存在明显的表观遗传差异。在PTSD易感动物体内，一种将甲基转移到DNA上的重要“表观遗传”酶DNMT3A减少了。

　　

　　研究人员还寻找PTSD易感动物中甲基化发生改变的基因组，发现一组基因受视黄酸受体控制，而视黄酸受体通常由维生素A激活。将DNMT3A或视黄酸孤儿受体基因植入动物大脑，结果逆转了PTSD样表型，这表明这些甲基化差异的基因是导致PTSD行为的原因。

　　

　　向大脑注射基因仍然不是一种可行的治疗选择。因此，作者测试了在易受影响的动物身上，模拟这些基因活动的营养补充剂是否可以治疗和逆转PTSD。由于DNMT3A增加了DNA甲基化，研究人员使用了一种天然产物，该产物提供甲基S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)，并激活视黄酸受体。他们发现，甲基供体SAM和视黄酸联合治疗，逆转了类似PTSD的行为。

　　

　　这些数据提出了一种治疗PTSD的新方法，即联合两种调节表观基因组的天然产物。重要的是，表观遗传治疗逆转了DNA紊乱的根本原因，因此这是一种“治愈”，而不是暂时缓解症状。由于这些营养补充剂相对无毒，它们为创伤后应激障碍的治疗带来了希望，可以逆转导致该疾病的潜在基因组病因。

　　

　　

　　S-腺苷甲硫氨酸(S-Adenosylmethionine，SAM)是广泛存在于生物体内的一种重要代谢中间体，1952年首先由Cantoni发现，相对分子质量399。SAM是双手性物质，具有2种异构体：(R，S)-SAM和(S，S)-SAM，只有(S，S)-SAM具有生物活性。由于SAM含有一个能激活相邻碳原子的亲核攻击反应的高能锍原子，因而具有转甲基、转硫基、转氨丙基等作用。SAM参与了体内40多种生化反应，与蛋白质、核酸、神经递质、磷脂质和维生素的合成密切相关，并连接多胺和谷胱甘肽的转化。

　　

　　在欧洲，SAM已作为处方药广泛用于肝病、抑郁症、关节炎等疾病的治疗；在美国，已经成为一种畅销的保健品；在我国，SAM制备方法的研究尽管进行了20年，但因技术水平较低、成本过高仍未能产业化。目前国内使用的SAM主要是德国基诺(Knoll)和意大利RADIUMFARMAS.R.L.(IT)两个外资公司的产品，其价格昂贵，远远不能普及使用。我国有众多的肝炎、关节炎以及抑郁症患者，SAM的需求量也将不断增长，产品的市场开发前景广阔。

　　

　　随着SAM需求量的日益增大，建立廉价有效的SAM生产工艺是其大规模推广应用的关键，因此有关SAM的制备方法成为研究热点。SAM的制备始于20世纪50年代，目前主要有化学合成法、微生物发酵法、体外酶促合成法以及全细胞催化法。

　　

　　

　　SAM几乎在所有细胞的体内代谢中发挥核心作用，它主要作为三种代谢途径的前体：转甲基作用和转硫基作用、转氨丙基作用。

　　

　　1）转甲基作用

　　

　　在细胞内大多数甲基化反应中，SAM作为惟一的甲基供体发挥着重要的生理作用。许多细胞含有大量的专一性SAM转甲基酶，可将SAM上的甲基转移到硫、氮、碳、氧原子上，参与体内物质的合成与代谢。例如：转甲基酶将SAM的甲基转移给氨基乙酸，则形成肌氨酸；甲基转移给磷脂酰乙醇胺形成卵磷脂；甲基转移给去甲肾上腺素形成肾上腺素。SAM脱去甲基后生成S-腺苷高半胱氨酸(SAH)，SAH是转甲基化反应的竞争性抑制剂，其只能在甲基循环中生成，不能通过任何食物来源获得，是SAM代谢的重要分支点。

　　

　　2）转硫基作用

　　

　　SAM通过转甲基作用形成的S-腺苷高半胱氨酸，在体内迅速被代谢为高半胱氨酸。胱硫醚合成酶催化高半胱氨酸和丝氨酸作用生成胱硫醚，胱硫醚通过一系列代谢，生成谷胱甘肽(GSH)，GSH是细胞主要的抗氧化剂，可有效防止肝损伤。

　　

　　3）转氨丙基作用

　　

　　SAM在聚胺合成中起重要作用，SAM脱羧后生成5′-腺苷甲基硫丙胺，将此物质中的氨丙基转移给腐胺，从而生成亚精胺和精胺，它们是真核生物中重要的多胺。5′-腺苷甲基硫丙胺脱去氨丙基后生成5′-甲硫腺苷，其在体内被迅速转化为甲硫氨酸。

　　

　　

　　慢性肝病的发病机制与肝细胞线粒体产生过量活性氧族有关。在药物(如酒精、CCl4、对苯乙酰胺、D-半乳糖胺等)刺激或病理条件下，肝脏线粒体产生过量的活性氧族(包括超氧化物阴离子、组织过氧化物和自由基等)。活性氧族一方面氧化胞内含巯基的酶和蛋白，导致其次级结构的改变，使其丧失催化功能及生物活性；另一方面促进肿瘤坏死因子-α介导的细胞毒作用并促进细胞程序性死亡成分的激活，从而导致细胞死亡。

　　

　　病理条件下，人体内的非酶系抗过氧化物(主要是GSH)大量耗竭，通过补给外源性SAMe，肝内谷胱甘肽(GS)、还原型谷胱甘肽(GSH)/氧化型谷胱甘肽(GSSG)上升，解除肝内氧化物应激状态，达到治疗肝病的目的。胆汁的形成、运输、清除需要大量窦状、管状肝细胞参与，这些肝细胞膜内嵌有负责胆汁转运、合成以及形成通道或受体的蛋白。肝细胞受损导致胆汁淤积。

　　

　　试验证明，使用了CyA后，肝细胞膜流动性、膜磷脂含量、磷脂酰胆碱/磷脂酰乙醇胺、Na+/K+ATPase活性降低。而将CyA和SAMe合并给药时，SAMe能消除上述CyA产生的影响，改善胆汁淤积的各项生化指标。这是因为SAMe水平升高，能促进细胞膜磷脂酰乙醇胺甲基化生成磷脂酰胆碱(卵磷脂)，使细胞膜流动性增加，从而提高Na+/K+ATPase活性，促进肝细胞内胆汁的主动转运。

　　

　　SAMe治疗抑郁症的确切机制还不清楚，但有大量的事实表明，叶酸、维生素B12不足将使中枢神经系统内SAMe含量降低，诱发神经性及精神性疾病。研究者发现，色氨酸羟化酶是儿茶酚胺合成中的限速酶。在体外试验中，色氨酸羟化酶能被SAMe激活，被SAH抑制。对中枢神经系统的研究还表明，SAMe具有β受体阻断剂样作用。

　　

　　给大鼠使用SAMe一个星期后，脑细胞膜上β受体数量增加，α受体与去甲肾上腺素亲和力降低。与青年鼠相比，老龄鼠脑细胞膜与β受体激动剂结合的位点数量减少，长期给服SAMe能增加结合位点。多巴胺受体激动剂与膜的结合不受外源性SAMe影响，但多巴胺敏感性腺苷环化酶活性(在老龄鼠脑内降低)恢复正常。这可能与膜甲基化作用有关：膜流动性增加，使得β受体-腺苷环化酶偶联更加有效。

　　

　　近来研究表明，SAMe对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达与分泌也有抑制作用。TNF-α是一种多向炎性细胞因子，在肝脏受损的过程中起重要的介导作用。在脂多糖诱导TNF-α过量表达的大鼠模型中，SAMe能明显降低血清TNF-α的含量。进一步研究表明，SAMe能降低TNF-α的释放以及稳定态TNF-αmRNA的含量。研究还发现，血浆中同型半胱氨酸的升高是血管疾病的危险信号，且冠状动脉疾病患者血浆SAMe含量低于正常水平。给健康志愿者口服SAMe肠溶片以后，受试者血浆5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)水平升高，5-MTHF能使同型半胱氨酸重新甲基化生成甲硫氨酸，增强同型半胱氨酸的代谢，可用于预防血管疾病。

　　

　　

　　1）SAM在治疗肝病中的应用

　　

　　肝脏是SAM合成和甲基化的主要场所，如果肝脏受到损伤，肝病患者的SAM合成被阻断，蛋白质和核酸的合成、聚胺和半胱氨酸的供给都会受到限制。半胱氨酸是一种重要的肝脏保护剂谷胱甘肽的合成前体。临床研究证明，注射和口服SAM可以有效提高血液和肝组织中谷胱甘肽的含量，从而提高肝脏的解毒作用，可以减轻甚至消除肝脏损伤，SAM对胆汁淤积、酒精造成的肝损伤包括肝硬化及其它一些肝功能紊乱都有疗效，尤其对肝硬化有较好的临床效果，可以显着降低其死亡率。

　　

　　2）SAM在治疗抑郁症中的应用

　　

　　早在1973年，就有研究表明SAM具有治疗抑郁症的作用，20世纪80年代，SAM在欧洲被用于治疗抑郁症。SAM是脑内主要的甲基供体，参与多种神经递质的合成。由于它的转甲基功能，可以促进脑内多巴胺、血液中复合胺的代谢，磷脂的甲基化有助于增强受体功能、增加受体的密度和改善受体耦合作用。

　　

　　临床研究证明，每天注射或口服200~1600mgSAM可以有效的缓解抑郁症，其疗效比安慰剂要好，与标准三环类抗抑郁剂相当。SAM对各种抑郁症，尤其是产后抑郁症有特殊疗效，而且较其它同类药物有见效快、无成瘾性、几无不良反应以及耐受性好等优点，通常在一周内症状就会明显改善，可用于治疗对其它抗抑郁药物耐受性差的患者、老年患者、患有严重肝脏疾病者的抑郁症患者等。

　　

　　3）SAM在治疗骨关节炎中的应用

　　

　　SAM具有消炎、减轻疼痛及组织修复功能。研究表明，SAM与目前治疗关节炎的首选药布洛芬和萘普生疗效相当，具有明显促进软骨生成和减轻关节疼痛、僵硬和肿胀的功效，副作用少、见效快。早在20世纪70年代，欧洲就已经将SAM作为治疗关节炎的处方药使用。

　　

　　

　　又叫维A酸，分子式为C20H28O2，是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。

　　

　　

　　药理学：表皮角质形成细胞、黑色素细胞及真皮成纤维细胞都是维A酸作用重要的靶细胞。维A酸可影响黑色素细胞的黑色素生成，其作用是多位点的，对酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等三型催化酶活性都有抑制作用，从而降低黑色素形成、减轻皮肤色素沉着。

　　

　　维A酸对正常人黑色素细胞酪氨酸酶活性和黑色素成分都无影响。当皮肤发生生理性老化、或受药物、紫外线辐射及创伤伤害时，维A酸可纠正或预防有害因素对真皮结缔组织生化成分及形态结构引起的异常，刺激皮肤细胞外基质蛋白合成，在真皮上部加速形成新的结缔组织带，并可提高伤口部位的张力强度。维A酸对正常皮肤胶原合成无影响。此外，维A酸对白细胞趋化有抑制活性，从而起到抗炎作用。维A酸对皮脂腺及其分泌无直接影响。

　　

　　毒理学：口服维A酸对实验动物（包括小鼠、大鼠、地鼠、兔、猴等）和人都有很强的致畸作用。皮肤局部外用维A酸对处于胚胎敏感期的小鼠、大鼠、地鼠、兔母体有明确的胚胎毒性及致畸性，并可引起母体系统毒性。但迄今回顾性资料未发现人皮肤局部用药后引起畸胎。维A酸对皮肤有刺激性。上述实验动物的皮肤反应较人反应显着为重，可随药物浓度和给药次数引起不同程度皮肤刺激性炎症，红肿、糜烂，削弱角质层屏障，使药物吸收增加，引起系统毒性。人皮肤外用虽有刺激性但并没有上述严重反应。可能由于动物和人的皮肤结构差异及对维A酸刺激的敏感性不同所致。所以有关动物维A酸局部给药的安全性资料及对临床用药安全性的预测意义应慎重评估。

　　

　　

　　1、能引起皮肤粘膜干燥，脱屑、恶心呕吐及食欲不振。

　　

　　2、可引起头痛、头晕及肌肉关节疼痛等症。

　　

　　3、有致畸作用，孕妇忌服。

　　

　　4、可引起肝损害，肝肾功能不良者慎用。

　　

　　视黄酸（Retinoicacid，RA），又称维A酸，是维生素A在体内的代谢产物，目前研究认为维生素A的生物活性与视黄酸密切相关。视黄酸有两种活性形式比较受关注，分别为全反式视黄酸（ATRA，RA）和9-顺式视黄酸（9cRA）。维生素A（视黄醇）、视黄醛、视黄酸等视黄醇衍生物统称为类视黄醇，这类物质结构都具有三个不同区域：β-白芷酮环、多烯旁链和极性末端。类视黄醇物质在众多细胞和组织中发挥重作用，尤其是对视觉形成、细胞增殖、细胞分化、免疫反应、神经功能和早期发育尤为重要。

　　

　　动物机体并不能自主合成维生素A类物质，只能从食物中摄取。食物来源中，维生素A以酯类、棕榈酸盐和β-胡萝卜素形式存在，经由小肠吸收后，前两者被视黄基酯水解酶水解成视黄醇，后者被15,15’-单氧化酶氧化生成两个分子的视黄醛。通过结合转运蛋白，类视黄醇物质暂时储存在肝脏内。维生素A转化成具有生物活性的RA需要经过两步氧化反应：视黄醇脱氢酶（ADH）和一些乙醇脱氢酶催化维生素A生成视黄醛；视黄醛脱氢酶（ALDH）催化视黄醛生成视黄酸。这两个氧化反应都通过电子受体NAD或NADP进行电子传递。另外视黄醇短链脱氢酶/氧化酶能够催化视黄醛生成视黄醇。一些氧化酶，如CYP26A1、CYP26B1、CYP26C1等能够进一步氧化视黄酸，生成4-氧视黄酸。视黄酸在体内的分布水平由视黄酸合成酶类与视黄酸代谢酶类决定，通过对小鼠的研究表明合成酶基因和代谢酶基因在胚胎发育不同阶段，表达部位不同。在特定组织中，RA的合成和代谢在时间和区域上的严格调控将控制RA的合理分布。这些酶在组织中表达异常或缺失都能引起组织细胞生长异常。

　　

　　

　　在胚胎发育中，RA是重要的发育信号分子。早在20世纪40年代，人们就已经发现母体缺乏维生素A会导致死胎或各种先天畸形，这些先天畸形能够通过摄入膳食中的维生素A得到预防。怀孕母鼠摄入过量RA将引起胚胎颜面、脊椎骨等发育异常。视黄醇细胞表面受体Stra6突变会导致一系列的发育畸形，如心脏缺陷、肺脏发育不全和智力迟钝等。视黄酸在肢体发育中也有重要作用，胞内视黄酸结合蛋白（CRABP）基因敲除小鼠主要表现为肢体缺陷。

　　

　　

　　神经系统中，由于中枢神经系统中广泛分布RA受体，提示很多脑功能可能由RA信号调节。大脑及脊索中类维生素A的高水平表达以及体外RA对各种神经递质路径的反应，提示RA信号在神经功能中的调节作用。Henion等研究发现，通过促进生存和刺激神经前体细胞增殖，RA选择性增加体外培养的神经脊细胞群体的神经形成，提示来源于神经脊的前体细胞在体外是RA作用的特异性目标。大脑发育过程中，在纹状体可检测到高水平的RA，纹状体中类维生素A结合蛋白、视黄酸结合蛋白、类维生素A核受体的特异表达模式和RA的存在，说明RA在许多大脑结构中的重要作用，提示RA在出生后及成年纹状体中基因调节的重要作用。目前研究认为，RA是神经系统发育的重要因子，调节着神经细胞上神经营养因子受体的表达。RA可与神经营养因子联合作用，对中枢神经系统细胞的增殖分化产生影响。

　　

　　

　　免疫系统中，RA与核受体RXRs相结合，抑制T淋巴细胞增殖。RA还能通过结合受体，调节T淋巴细胞分化，促进Th1和Th2细胞分化。RA处理的B细胞则可引起IgG的分泌增加并可诱导抗体类别转换为IgA。除了对免疫效应细胞的直接作用外，RA可通过调节抗原递呈细胞，如树突状细胞(DC)的功能而发挥着间接调控免疫系统功能的作用。Geissmann等发现在缺乏炎症刺激的情况卜，视黄酸通过RAR/RXR异二聚体诱导DC的凋亡；相反，在有炎症细胞因子，如TNF-α，LPS等的刺激下，视黄酸能够诱导不成熟DC向成熟DC分化，增强抗原特异。

　　

　　

　　很多研究中发现，癌症发生早期或者癌细胞中，都能检测到RA相关基因的突变、缺失、表达沉默等异样，导致RA在细胞内浓度降低。给这些细胞添加额外的RA，能够引起癌细胞凋亡。因此RA作为一种药物，最近被用来治疗皮肤病和急性白血病，目前也取得了一定的进展。