TRS的早期识别及相关精神病性症状的管理至关重要——症状持续存在及治疗无效的时间过长与转归不佳相关。很重要的一点是，我们需要克服治疗虚无主义（如「治疗没什么意义」、「怎么治也就这样了」），否则可能导致患者长期接受无效的治疗。相反，我们应该认真思考的是，恰当的治疗可能尚未提供给患者，包括针对治疗不依从的患者使用长效针剂。

 

　　确定患者迁延为难治的原因很困难：潜在因素异质性很高，且涉及多个维度。某些「人祸」，如患者难以接受到或持续接受综合治疗，也可能与难治性的出现有关。需要针对医生开展更多的培训，以推进TRS的早期识别及恰当的管理。

 

　　某些专门的病房或门诊或可帮助此类患者。例如有研究显示，专门针对首发精神病患者开展的综合性多学科治疗项目可同时改善功能及临床转归。此外，全球很多地方开设了氯氮平门诊；尽管目前尚无正式研究将其与常规治疗进行比较，但目前看来，由专精于此的医生开展氯氮平治疗具有一系列优势。有观点认为，氯氮平门诊可以有效扩展氯氮平的可及性，增强医生使用氯氮平的能力，以及为住院医师及其他受培训者提供更好的培训。

 

　　TRS的共识定义为：2种不同抗精神病药足量足疗程（≥6周）治疗失败，且通过客观手段排除治疗依从性不佳所致可能。这一定义与近期精神病治疗有效及抵抗（TRRIP）工作组发表的指南一致。使用抗精神病药前后，应客观评估症状，并采用客观工具（如血尿药水平、药片计数、监督下服药、长效针剂）评估用药依从性，以确定TRS的存在。

 

 

　　证据显示，没有哪种单一的通路、生物表型或临床表型能够解释全部的TRS病例，TRS患者群体可能存在多种神经生物学机制。尽管对TRS的病因及发展理解仍有限，但现有证据显示，多巴胺通路和非多巴胺通路均可能参与了TRS的病理生理学。有必要除外「伪难治」（pseudoresistance）的可能性。

 

　　未来，探索基因型及其他生物标志物（如神经影像学）的利用价值，并进一步探讨氧化应激及炎症的角色，有助于更好地阐明TRS的病理生理学及可靠地识别TRS。

 

 

　　TRS可造成显著的个人、社会及经济负担。一项针对国家研究基金的线上回顾显示，针对TRS的研究经费显著低于其他精神障碍，如双相障碍、抑郁症及其他类型的精神分裂症。通过早期识别及有效治疗，TRS相关的疾病负担有望大幅降低。

 

 

　　TRS治疗指南建议，对于首发精神病患者，应在2种抗精神病药分别足量（≥600mg氯丙嗪当量）治疗≥6周（共计12周）后重新评估症状。然而在某些情况下（如患者存在高自杀风险）时，治疗2周或许即足以判断是否需要额外的临床干预。

 

　　若疗效欠佳，氯氮平及非药物治疗（如CBT、ECT、rTMS、聚焦于幻觉的整合治疗[HIT]）等应加以考虑。需要强调的是，选择治疗手段时应采用共同决策的方式，由治疗团队、患者及其家人/照料者共同完成。

 

　　很重要的一点是，对于抗精神病药初始治疗无效的患者，反复尝试氯氮平之外的药物很可能收效甚微。例如，奥氮平及利培酮初始治疗受挫的患者中，只有15.5%在使用高剂量（如奥氮平22.5-30mg/d、利培酮6.5-10mg/d）后产生治疗反应，只有16.7%在换用另一种抗精神病药后产生了反应。还有研究显示，首发精神病患者若使用一种非氯氮平的抗精神病药无效，换用另一种非氯氮平抗精神病药的有效率仅为16.7%。

 

　　加拿大研究显示，68%的患者在使用氯氮平前已使用过至少3种抗精神病药，男性和女性使用氯氮平前的平均治疗时间分别为8.9年和7.7年。英国及澳大利亚研究中，使用氯氮平前患者已使用过3.5-5.5种抗精神病药，由诊断至开始使用氯氮平的平均时间为4.0-9.7年。氯氮平使用延迟可能损害TRS患者的症状改善，而早用氯氮平与更好的治疗转归相关。

 

　　此外，还有一部分TRS患者对氯氮平治疗无反应，有时被称为「超难治性精神分裂症」。氯氮平针对TRS的优化使用也有待进一步探讨：一些所谓的氯氮平难治性精神分裂症患者中，氯氮平的使用并未达到最佳状态。