阿立哌唑的药理学和疗效

李娜 许秀峰 王继才 　　昆明医学院第一附属医院精神科

精神分裂症的发病率约占人群的1%，我国估计有800万患者，且每年以1%的速度增长，该病不但危害患者本身，也严重地影响了家庭和社会。目前该病治疗以抗精神病药物为主。传统抗精神病药物对精神分裂症阳性症状的疗效肯定，但其明显的锥外系反应及对肝肾等内脏的损害，直接影响了治疗的安全性，并使患者的耐受性大打折扣。新型非典型抗精神病药物在保留其作用机制的基础上增加或减少了某些作用，使疗效更全面、安全性更高，目前已成为抗精神病领域的一线药物。最新由Bristol—Myers施贵宝及日本Otsuka公司研发的第三代非典型抗精神病药物阿立哌唑被称为“多巴胺系统稳定剂”，于2002年11月15日通过了美国FDA审查，获准用于精神分裂症的治疗，现已在多个国家上市。对其药理机制和疗效，本文复习了相关的文献，现综述如下。

药理作用
　　阿立哌唑片（Aripiprazole）化学名是7-[4-4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮[1]。其有效成分为阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑。主药的分子式是C23H27Cl2N3O2，分子量是448.38，阿立哌唑片是多巴胺和5-羟色胺系统的稳定剂，是突触后多巴胺受体的阻滞剂，同时又是突触前自主受体的激动剂，与D2和D3受体的亲和力较强，Ki值分别是0.34和0.8。本品是D2受体的部分激动剂，在活体多巴胺功能亢进模型中显示出较强的阻滞作用，而在多巴胺功能低下的模型中则表现出较强的激动作用；本品能够抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素的升高^[2]，这种抑制作用可被氟哌啶醇完全阻滞，因此，本品特点不是阻断而是稳定多巴胺系统的作用。
　　同时本品又是5-HT1A受体的部分激动剂和5-HT2A受体的阻滞剂，对5-HT1A和5-HT2A，都表现出较高的亲和性（ki值分别为1.7和 3.4），从而发挥抗精神分裂症的焦虑、抑郁、认知缺损和阴性症状的作用。另外本品对5-HT2c和5-HT7受体、肾上腺素α1受体和组胺H1受体等也表现出中等的亲和性（ki值分别为44，15，39，57和61），但与胆碱受体无明显亲和性（IC50>1000）。正电子断层扫描（PET）研究发现^[2]，本品能够通过血脑屏障，而且与D2受体的结合随剂量的增加而增加。
体内过程

　　阿立哌唑血浆蛋白结合率大于99%，能透过血脑屏障进入脑内。对健康受试者的研究表明，本品口服吸收良好，绝对生物利用度为87%，空腹单次口服5～20mg/d后，Tmax为3～5h，口服本品5mg和20mg的血浆药物浓度分别为77ng/ml和302ng/ml，连续服用14天后可达稳态，稳态时Cmax为452ng/ml。

　　本品通过两个P450异构酶CYP2D6和CYP3A4在肝脏代谢，代谢主要通过脱氢、羟化、N-脱烷基化3种生物转化途径完成，母体药及其活性代谢产物去氢阿立哌唑的血浆半衰期分别为75h和94h。高脂肪饮食不影响本品和去氢阿立哌唑的血浆峰浓度和药-时间曲线下面积，但能使母体药和去氢阿立哌唑的达峰时间分别延长3h和12h。阿立哌唑主要通过粪便和尿液排泄，代谢产物55%经粪便排泄，25%通过尿液排泄；母体药物18%经粪便排泄，1%经尿液排泄。本品药代动力学不为患者的年龄、性别、人种、吸烟状态、肝肾功等改变而改变，故对老年人、肝肾功能不全者无需改变剂量。　　

疗效研究
　　精神分裂症
　　急性期治疗：
　　 一项340例阿立哌唑与安慰剂的6周随机、双盲对照治疗首发精神分裂症的研究显示，30mg/d阿立哌唑组的疗效好于安慰剂组^[3]。而在404例精神分裂症急性复发的住院患者进行的研究^[4]中，患者被随机分为4组：103例为安慰剂组、101例阿立哌唑20mg/d组和101例阿立哌唑30mg/d组、以及99例利培酮6mg/d组，疗程4周，基线阳性与阴性症状量表（PANSS）评分在92～95之间。
　　结果阿立哌唑两个剂量组和利培酮组在控制精神分裂症阳性和阴性症状方面明显优于安慰剂组；其中阿立哌唑两个剂量组1周后阴性症状改善，而利培酮组2周后对阴性症状才改善。同样，在与氟哌啶醇10mg/d进行比较的另一项307例精神分裂症的4周随机双盲对照的研究也显示^[5]，阿立哌唑30mg/d组能显著改善患者的症状严重性评分，包括临床总体印象量表（CGI）、简易精神病症状量表（BPRS）、和阳性与阴性症状量表（PANSS），疗效持续到治疗结束。

　　维持期治疗：

　　在Kasper等^[6]对1294例精神分裂症急性复发患者的大样本随机双盲对照的52周研究中，861例患者接受阿立哌唑30mg/d，433例患者接受氟哌啶醇10mg/d ，使用阳性与阴性症状量表（PANSS）、蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评定疗效，于治疗第52周末，阿立哌唑组与氟哌啶醇组对阳性症状的疗效相似，但对阴性症状和抑郁症状阿立哌唑组较氟哌啶醇组有效（P=0.011，P=0.031）。

　　在Pigott^[7]等对310例慢性稳定期精神分裂症的的多中心研究中，比较了阿立哌唑15mg/d与安慰剂的26周维持治疗，治疗前患者均为3个月内无任何好转或恶化，基线PANSS总分为82分左右。至治疗第26周末，安慰剂组57%的患者出现复发或发作频繁，高于阿立哌唑组（34%），统计学差异有显著性。
　　与此相似的是，另一项多中心研究^[8]将慢性稳定期、目前在应用其他口服抗精神病药物的精神分裂症患者转为阿立哌唑治疗的三种不同方案：分别为立即停用原药物并改用阿立哌唑30mg/d、2周内渐停原用药并将阿立哌唑加至30mg/d、渐停原用药并将阿立哌唑加至30mg/d，结果三组均能安全转为单用阿立哌唑维持治疗，且精神症状得到进一步改善。

　　针对慢性精神分裂症患者认知功能的改善，在Kern等^[9]的一项开放性研究中发现，阿立哌唑对语言学习和工作记忆方面的改善优于奥氮平，提示阿立哌唑有助于减轻精神分裂症伴随的认知功能缺陷而有益于维持期的治疗。

　　以上研究提示，阿立哌唑对精神分裂症的急性和慢性期均有肯定疗效；对精神分裂症的阳性、阴性、情感、认知有较好疗效；用于精神分裂症维持治疗能减少复发；能从其他的抗精神病药的治疗中较快转换到阿立哌唑的治疗，并从中获益。

　　情感障碍

　　目前阿立哌唑对情感障碍的疗效研究较少，主要集中在急性躁狂症的治疗方面，而相关的文献也较少。Panl^[10]等对262例躁狂症患者进行了6周的的双盲随机对照研究显示，在治疗的第4天，阿立哌唑组对急性躁狂症状包括情感高涨、易怒、思维障碍、兴奋、冲动攻击性行为等的疗效明显优于安慰剂组（P=0.004）。
　　3周后按照躁狂症状评定量表（Y-MRS）总分减分率≧50%来判定疗效，阿立哌唑组的有效率（40%）明显高于安慰剂组（19%）。Papolo ^[11]等的414例研究也显示出同样的结果。上述研究提示，阿立哌唑对躁狂症的治疗可能有效，但尚需进一步深入研究以证实。

　　其他精神障碍

　　有研究显示，阿立哌唑10～15mg/d可以治疗ADHD，但更高的剂量疗效不佳。另外有研究发现，对12岁以上，18岁以下的青春期少年，阿立哌唑可能有特殊的用途[11]。当然，此些研究样本量较小，相关报道少，确切疗效需进一步扩大样本加以证明。

药物相互作用 　　

　　阿立哌唑与酶抑制剂及酶诱导剂的相互作用不全相同。主要用于阿立哌唑代谢的酶是CYP3A4和CYP2D6。诱导CYP3A4的药物如抗惊厥药卡马西平，会增加阿立哌唑清除率并降低血压，与之合用时，可适当增加阿立哌唑剂量。而抑制CYP2D6的药物如氟西汀、帕罗西汀以及抑制CYP3A4的药物如酮康唑会使阿立哌唑清除率降低并引起高血压，因此与之合用时，可适当减少阿立哌唑剂量。　　

　　阿立哌唑与锂盐相互作用与其他药代动力学不同，原因是锂不与血浆蛋白结合，也不代谢，几乎未经过改变就进入尿液，以1200～1800mg/d剂量的锂盐与阿立哌唑30mg/d合用21天，在临床的药代动力学上无显著变化，而其活性代谢产物的Cmax、AUG减少了20%，也无需对剂量进行调整。

用法与不良反应
　　目前阿立哌唑均为口服，成人推荐始剂量为15mg/d，可于早晨空腹顿服，也可与早餐一起服用以避免胃肠道症状。最大剂量30mg/d，没有证据表明超过15mg/d疗效更佳。对18岁以下少年的治疗剂量应为多少，目前尚无具体定义，但可能为成人剂量的一半^[11]。当然，12岁以下的儿童应避免使用本品。

　　阿立哌唑不良反应少而轻微，主要包括：

　　体重改变：

　　体重增加是非典型抗精神病药物或多或少都存在的一个问题。在一个持续26周的阿立哌唑与奥氮平对照治疗的开放性研究中^[12]，于26周治疗末，阿立哌唑组平均体重较基线降低1.37kg，而奥氮平组平均体重增加4.23kg（P﹤0.001）。在另一个长期研究中^[13]，有人比较了氟哌啶醇、奥氮平和阿立哌唑的体重增加的发生率。结果按照﹥5%的基础体重计算，阿立哌唑发生率20%，虽高于氟哌啶醇发生率13%，但低于奥氮平33%。以上提示，阿立哌唑对平均体重影响甚微。

　　代谢异常：

　　代谢异常综合征指肥胖、高甘油三脂、低HDL、高血压、高血糖五个高危因素至少存在三个以上，这些因素的存在能使患者增加如糖尿病、心脏病等疾病的风险。在两项包括1000人的持续12个月的研究中显示，阿立哌唑引起的代谢障碍发生率与安慰剂相似，对血糖的影响较小，可小量降低LDL，轻微升高HDL。对甘油三脂的降低，阿立哌唑为12mg/dl，而安慰剂为4mg/dl^[14]。

　　阿立哌唑对催乳素的影响较小，与安慰剂相当，明显低于利培酮。

　　锥体外系反应（EPS）：

　　短期双盲对照研究显示，阿立哌唑与安慰剂所致EPS发生率相似，明显低于氟哌啶醇。长期研究发现，阿立哌唑所致静坐不能轻微增多，界于奥氮平和氟哌啶醇之间^[13]。迟发性运动障碍（TD）至今尚未发现，但过量时可能存在潜在的危险。

　　其他^[15]：

　　头痛（32%）、激越（30%）、焦虑（25%）、失眠（24%）、恶心（14%）、呕吐（12%）、便秘（10%）、直立性低血压（1.9%）、心动过速（1.9%）、QTC延长（0.24%），另有与剂量相关的嗜睡。上述不良反应多发生在治疗的初期（第1～2周），随治疗的延续可逐渐减轻。

总结
　　阿立哌唑是多巴胺和5-羟色胺系统稳定剂，它对精神分裂症阳性症状、阴性症状和抑郁、焦虑等症状疗效肯定，对其他精神障碍也可能有一定疗效。该药安全性高，不良反应少而轻微，可用于一线抗精神病药物治疗，同时由于其独特的药理学特征，对今后抗精神病药物治疗的深入以及精神科领域的发展必然带来一些新的探索。