医学基础
药物的吸收
吸收是指药物由用药部位进入体循环的转运过程。
药物的吸收是由药物的理化性质,药剂的配方以及给药途径所决定的。药物制品---一种药物的实际剂型(如片剂,胶囊剂,溶液剂),由药物本身和其他成分的配方组成,供不同给药途径如口服,口腔,舌下,直肠,注射,局部和吸入的使用。药物被吸收的先决条件是它能进入溶解状态。固体药物制品(如片剂)必须先经过崩解和解聚,药物能进入溶液后,才能被吸收。
跨膜转运
大多数给药途径给药(除静脉注射给药外),药物在到达体循环之前必须通过层层半渗透性细胞膜。这些细胞膜起到生物屏障作用,有选择地抑制某些药物分子通过。细胞膜主要由一种双分子的脂质基质构成,其中主要含有胆固醇及磷脂。膜脂质使细胞膜具有稳定性,也决定了细胞膜渗透性特点。大小和组成不同的球形蛋白质埋嵌在基质中；这些膜蛋白可以参与转运过程,也可以在细胞调节机制中起到受体的作用。药物通过生物屏障的过程包括被动扩散,易化被动扩散,主动转运或胞饮作用。
被动扩散 以溶质浓度梯度作为动力以使药物通过细胞膜的一种转运过程。大多数药物分子是通过简单扩散方式透过一层膜被动地从高浓度区(如胃肠液)进入到低浓度区(如血液)。因为药物分子经由体循环迅速转运到大容积的体液和组织中去,所以开始时血液中药物浓度低于给药部位的浓度,形成大的浓度梯度。扩散速率直接与该梯度成正比,而且还依赖于药物的脂溶性,解离程度,分子量大小以及吸收表面的面积。由于细胞膜是类脂质,脂溶性高的药物比脂溶性低的药物扩散得更快。小分子透过膜的速度也要比大分子快。
多数药物是弱有机酸或弱有机碱,在水性环境中是以非解离型或解离型而存在的。非解离型部分通常是脂溶性的,很容易透过细胞膜扩散。解离型则由于其脂溶性低,不易透过细胞膜,还由于细胞膜表面带电荷基团也会阻碍解离型通过。因此,药物穿透速率主要取决于非解离型。一个能解离的药物透过生物膜到达分布平衡取决于药物的pKa(药物的非解离型和解离型浓度相等时的pH)和当时的pH梯度。对于一种弱酸性药物来讲,pH值越高,非解离型对解离型的比率就越低。现设一弱酸性药物(pKa为4。4),在血浆中(pH7。4)非解离型对解离型的比率是1:1000,而在胃液中(pH1。4),则比率相反,为1000:1。当这种弱酸性药口服给药时,在胃与血浆之间形成很大的非解离型药物浓度梯度,这种情况有利于透过胃粘膜扩散。由于只有非解离型药物能透过细胞膜,故在平衡状态下,非解离型药物在胃中和血浆中的浓度相等,而血浆中解离型药物浓度要比胃中高约1000倍。对于一种pKa4。4的弱碱性药物来讲,其情况则相反。因此在理论上,弱酸性药物(如阿司匹林)在酸性介质中(胃腔)应当比弱碱性药物(如奎宁)更易吸收。然而,不管是酸性或碱性药物,大多数药物的吸收是在小肠内进行的(见下文口服给药)。
易化被动扩散 某些分子(如葡萄糖),虽然其脂溶性低,但透过细胞膜的速率却比预料的快,其原因假设为有一种戴体成分与底物分子在细胞膜外侧面进行可逆性结合,这种戴体与底物复合物迅速通过细胞膜弥散,在其内侧面释出底物。这种戴体介导的扩散过程其特征是具有选择性和饱和性。这种戴体只对那些具有特异性分子构型的底物转运。这种转动过程受到有效戴体数目所制约。这种转运过程不消耗能量,底物不能逆浓度梯度而转运。
主动转运 这种转运过程其特征是具有选择性和饱和性,还要消耗细胞能量。底物可以逆浓度而积聚于细胞内。主动转运过程看来只限于在结构类似于内源性物质的那些药物。这些物质通常是经小肠的特殊部位而被吸收。多种离子,维生素类,糖类和氨基酸类等已被证实通过这一过程而被吸收。
胞饮作用 指细胞对液体或微粒的吞入作用,细胞膜先内陷把液体或微粒封入,然后加以融合形成一个小泡,之后即脱离细胞膜进入细胞内。这种机制也需消耗能量。除了对蛋白质类药物外,胞饮作用在药物转运过程所起作用不甚重要。
口服给药
口服是最常用的给药途径,其吸收涉及药物通过胃肠道上皮细胞膜的转运。口服给药后吸收呈明显的差异,这是由于胃肠道管腔内pH及单位腔道容积的表面积不同。也受组织血流灌注情况,胆汁和粘液的存在以及上皮细胞膜的性质等因素的差异影响所致。酸性药物在肠中的吸收较胃中快,似乎与药物的非解离型更易透过细胞膜相矛盾。然而,这种不一致性,可以从小肠具有很大的表面积和小肠细胞膜具较大的通透性而得到解释。
口腔粘膜上皮很薄,具丰富的血管,这些都有利于药物吸收。但是接触的时间太短暂,即使是溶液剂也未有明显的吸收现象。把一种药物置于齿龈和面颊之间(颊部给药)或放于舌下(舌下给药)则可保留转长时间致使吸收更完全。
胃具有相对较大的上皮表面,但由于它有较厚的粘液层以及药物在胃内停留时间相对较短,吸收受到限制。几乎所有药物在小肠吸收的速度均较胃中快。因而,胃排空速率是一限速性步骤。食物特别是脂类食物延缓胃排空(也延缓药物吸收),这能解释为何某些希望迅速奏效的药物宜空腹应用。某些不易溶解的(如灰黄霉素)或在胃中降解(如青霉素G)的药物与食物同服,可增加吸收量或无任何影响或对药物吸收影响甚小。
小肠在胃肠道中是具有最大的表面积,可吸收药物。十二脂肠腔内pH值为4~5,但顺着肠道由近及远,管腔内pH值更趋碱性,如回肠下部pH接近8。胃肠道内的菌丛可使某些药物失活,降低药物的吸收。血流量的减少(如休克时)可以降低跨肠粘膜的浓度梯度,从而减少被动扩散吸收。(外周血流减少也会改变药物的分布和代谢。)
肠道通过时间 能影响药物吸收,特别是那些通过主动转运而吸收的(如维生素B),溶解缓慢的(如灰黄霉素),极性太高的(即脂溶性差)及难以透过细胞膜的药物(如许多抗生素),对这些药物,通过太迅速可使吸收不完善。
对于控释剂型吸收可能主要在大肠内进行,特别是释放时间超过6小时的剂型,这一时间药物已达大肠部位。
溶液剂型的吸收 药物在口服的溶液剂型中要被吸收,药物必须在遭遇到胃肠道内大量的分泌液,低pH环境以及强的降解酶后还解保存下来。通常,一种药物即使在肠环境中稳定,口服后进入大肠是很少的。低亲脂性(即膜通透性低)药物如氨基糖苷类,在胃和小肠中可被缓慢地吸收。这些药物在大肠中,因表面积小,预期吸收更慢,因而这些药物不宜制作控释剂型。
固体剂型的吸收 为了使用广泛,经济,维持药物的稳定性,以及易被病人接受,大多数药物都以片剂或胶囊剂口服给药。这些制剂必须经过崩解及溶解才能被吸收。崩解作用大大增加了药物与胃肠液接触的表面面积,从而促进了药物的溶解和吸收。在制药过程中,为了促进崩解和溶解作用,往往添加一些崩解剂和其他赋形剂(如稀释剂,润滑剂,表面活性剂,粘合剂,分散剂)。表面活性剂通过增加药物的吸湿性,溶解度和分散性而增加其溶解速率。在制片过程中压片压力过大,以及为了使药片免受肠道消化作用的影响而使用特殊的包衣可延缓固体剂型的崩解。硫水性润滑剂(如硬脂酸镁)可与活性药物结合而降低其生物利用度。
溶解速率 决定药物在吸收时的可用度,当溶解速率低于吸收速率时,溶解速率就成为限速步骤。药物的吸收可通过调正配方来纠正,例如,减小颗粒体积的方法来增加药物的表面面积,使用此法可使那些溶解缓慢而使吸收受限的药物增加胃肠道对它们的吸收速率和分量。影响溶解速率的因素有药物的不同形式：盐,晶体或水合物等,不管介质的pH是多少,弱酸的钠盐(如巴比妥酸盐,水杨酸盐)比它们相应的游离酸溶解快。某些药物呈现多种形态,可以无定形或不同晶体形存在。棕榈酸氯霉素有两种形态存在,但只有一种形态能充分溶解,充分被吸收,而被临床使用。当一个或多个水分子和一个晶体形药物相结合就构成一种水合物。这种水合物的溶解度可能与非水合物的溶解度有明显的不同。例如,无水氨苄西林与其三个水分子的水合物相比,前者的溶解速率和吸收速率均比后者快。
胃肠道外给药
把药物直接注入血流(常用静脉注射法)能保证所给药物全部进入体循环。如果通过另一种途径,(肌内注射或皮下注射),药物必须通过一层或多层生物膜才到达体循环,这就不能保证全部药物被吸收。对于分子量＞20000g/mol的蛋白质类药物,肌内注射或皮下注射给药后,通过毛细血管膜吸收缓慢,以至大部分吸收经由淋巴系统进行。在这种情况下,由于经过淋巴管内的蛋白分解酶的首过代谢,向体循环的运送不完全,速率减慢。
由于毛细血管壁具有多孔性倾向,因而血液灌注(血流量/每克组织)明显影响小分子物质的吸收速率。注射的部位能显著影响药物的吸收速率,例如,在血流量低的部位肌内注射地西泮(安定)其吸收速率会比口服慢得多。
当难溶解的酸类和碱类的盐被用作肌内注射时,其吸收可能延迟或变得不规则。例如,苯妥英注射剂型是其钠盐的40%丙二醇溶液,pH值大约是12。当肌内注射这种药物后,丙二醇被吸收,组织液起缓冲作用,而使pH值降低,引起药物的电离型和游离酸型两种形式间平衡状态改变,难溶解的游离酸随之沉淀。结果,溶解过程和吸收过程要1~2周发生。
控释剂型
设计控释剂型的目的是减少用药次数,减少血浆药物浓度的波动,从而产生更恒定的药理效应。用药次数减少方便病人服用,使病人乐于接受治疗方案。对那些消除半衰期和效应持续时间短而需频繁使用的药物最适宜于制成这种剂型。
口服控释剂型常被设计成能维持治疗浓度长达12小时或更久的制剂。控制吸收速率的方法有以下几种：使用蜡或其他非水溶性材料做药物微粒的包衣；把药埋嵌于一种基质中,使其通过胃肠道时缓慢地从这种基质中释放出来；或是把药物和离子交换树脂结合成复合体。
设计透皮控释剂型是为了延长药物释放时间。例如,可乐定通过膜弥散可控制药物释放时间达一周；又如粘附于粘胶绷带上的浸有硝酸甘油的聚合物可控制药物释放时间达24小时。透皮肤用药必须具备适宜的穿透皮肤的特性和高的药效,因为穿透速率和用药部位的面积都是有限的。
为了维持稳定的血药浓度,很多种非静脉注射的胃肠道外用药剂型已制备成功。如有些抗菌药物以其不溶性盐(如苄星青霉素)用于肌内注射可使治疗浓度维持相当长时期。而另外一些药物则被配制成混悬剂或非水性溶剂溶液(如胰岛素的晶体混悬剂),无定形胰岛素有很大的表面积供溶解,其作用开始快而维持时间短。
生物利用度
生物利用度是指活性成分(药物或代谢物)进入体循环的分量和速度,从而得以使活性成分进入作用部位。
尽管药物的理化性质决定着药物吸收潜能。然而剂型的性质(其性质部分依赖于其设计和制作工艺)也是影响药物生物利用度的重要因素,同一药物的几个配方存在着生物利用度的差异就具有临床意义。因而,药物产品之间等效的概念在临床决策中居重要地位。化学等值是指药物制品中含有等量的同一主药并能符合现行法定标准,而其中非活性成分则可不等；生物等效是指将化学等值的药品以同样的给药方案给予同一个体,在血液和组织出现相等的浓度；治疗等效是指几个药物制品以同样给药方案给予同一个体,产生本质上相同的治疗效应或毒性。生物等效性制品预期是具有治疗学上等效性的。
治疗学上遇到的问题(如药物毒性,缺乏效能)常常发生在一个长期服某一药物的病人换用另一个非等效性的代用品(如地高辛或苯妥英)时。
有时,尽管生物利用度不同,但仍可成功地获得治疗学等效性。例如,青霉素的治疗指数(最大耐受剂量对最小有效量之比)是如此之大,以至于由青霉素制品生物利用度差异引起的中等血浓度差异可能不影响治疗功效和安全性。相反,对于一个治疗指数相对狭窄的药物来讲,生物利用度的差异是很重要的。
病人的生理特征和共患疾病时也会影响药物的生物利用度。
虽然某药物可完全被吸收,但吸收的速率仍至关要紧。吸收速率太慢就不能在一定时间内到达治疗所需的血药浓度,吸收太快每剂用药后又会由于药物浓度高而产生毒性。
低生物利用度的原因
如果一个药物能迅速溶解并容易穿透细胞膜,则吸收趋向于完全,但口服给药时吸收常不完全。药物在到达腔静脉之前必先沿着胃肠道向下移动并通过肠壁和肝脏,而这些脏器恰恰是药物代谢的常见部位(参见第43节)；这样,药物在进入体循环可测量部位之前即可能被代谢(首过代谢)。许多药物呈低的生物利用度是由于存在强的首过代谢。这些组织对这些药物(如异丙肾上腺素,去甲肾上腺素,睾酮)的代谢很完全以至它们的生物利用度实际上为零。对于那些生成活性代谢物的药物来讲,经过首过代谢的治疗上的重要性取决于药物和代谢物所引起的期望的和非期望的效应。
低生物利用度最常见于难溶于水的,吸收缓慢的药物所制成的口服剂型。吸收缓慢和不完全的与吸收迅速而完全的药物相比前者则有更多的因素影响其生物利用度,因而吸收缓慢或不完全常可导致治疗学效应的差异。
药物在胃肠道内停留时间不充分是低生物利用度的常见原因。摄入的药物在整个消化道停留的时间不多于1~2天,而在小肠的时间仅2~4小时,如果药物溶解不迅速或不能穿透上皮细胞膜(如药物高度解离和极性强),则可能在吸收部位停留时间不充分,在这种情况下,不仅引起低生物利用度,而且导致高度变异。年龄,性别,活动情况,遗传表型,应激,疾病(如胃酸缺乏,营养不良综合征)或以前曾进行过胃肠手术等均可影响药物的生物利用度。
妨碍吸收的许多反应能降低生物利用度。这些包括络合物的形成(例如,四环素与多价金属离子形成络合物),被胃酸或消化酶水解(如青霉素和棕榈酸氯霉素的水解),在肠壁进行结合反应(如异丙肾上腺素的硫酸结合反应),吸附于其他药物(如地高辛和考来烯胺)以及被肠道菌丛代谢。
生物利用度的评估
由血浆浓度---时间数据来评定生物利用度通常涉及三个参数：最大(峰)血浆药物浓度,达到最大血浆药物浓度的时间(达峰时间)和血浆浓度---时间曲线下面积(AUC-图298-1)。血浆药物浓度随着吸收分量的增加而提高；在药物消除率与吸收率相等时就达到血浓度高峰。单靠最大血浆浓度来确定生物利用度会使人产生误解,因为药物一进入血流,立即就产生药物的消除。使用最广泛的吸收速率指标是达峰时间；吸收越慢,达峰时间越滞后。然而,达峰时间通常也不是一个好的统计指标,因为接近高峰时血药浓度相对平坦,是一个离散的值,其值大小依赖于采血样的频率和测定的重现性。
AUC是评定生物利用度的最可靠的指标。它直接与进入体循环的原形药量成正比。为了精确测量AUC,必须多次采取血样一直观察到药物在体内实际上完全消除为止。不同的药物制品,如其血浆浓度曲线基本上重叠就可认为它们在吸收分量和速率方面是生物等效的。如果不同的药物制品具有相同的AUC值,而血浆浓度---时间曲线的形状不同,那就可认为它们具有相同的吸收分量和不同的吸收速率。
单次和多次给药 可使用单次也可用多次给药法对生物利用度进行评定。单次给药可比多次给药获得更多的关于吸收速率的信息。而多次给药获得的血浆浓度常高于单次给药,易于作药物分析,能确切地反映出通常的临床状况。以固定剂量固定间隔时间作多次给药,经过4~5个消除半衰期血药浓度接近稳态(即在固定的间隔时间内吸收的药量相当于消除的药量)水平。通过测定一个给药间隔时间内的AUC即能测得吸收分量。但测定AUC的时间跨度达到24小时可能更适宜,因为生理功能存在着昼夜节律的差异,也因为给药间隔以及吸收速率不可能在整整一天内都是一样的。
对于那些主要以原形经尿排出的药物,其生物利用度可以通过测量单次用药后尿药总量来评定。收集尿液时间若能长达7~10个消除半衰期使所吸收的药物全部出现在尿中则较理想。生物利用度也可在多次给药达到稳态的条件下通过测量24小时尿中出现的原型药来评定。